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タイトルCathepsin-dependent amyloid formation drives mechanical rupture of lysosomal membranes.
ジャーナル・号・ページbioRxiv, Year 2026
掲載日2026年1月19日
著者Delong Li / Wenxin Zhang / Michaela Medina / Jan F M Stuke / Andre Schwarz / Jonas Brill / Johann Brenner / Felix Kraus / Simon Ohlerich / Javier Lizarrondo / Jeremy Pflaum / Julia H Grass / Lena-Marie Soltow / Dietmar Hammerschmid / Natalie Weber / Sonja Welsch / Julian D Langer / Maike Windbergs / J Wade Harper / Erin Schuman / Gerhard Hummer / Danielle A Grotjahn / Florian Wilfling /
PubMed 要旨Lysosomal membrane integrity is essential for cellular homeostasis, and its failure drives lysosomal storage disorders (LSD) and neurodegeneration. The dipeptide L-leucyl-L-leucine methyl ester ...Lysosomal membrane integrity is essential for cellular homeostasis, and its failure drives lysosomal storage disorders (LSD) and neurodegeneration. The dipeptide L-leucyl-L-leucine methyl ester (LLOMe) is widely used to model lysosomal damage, yet its mechanism remains poorly understood. The prevailing view holds that LLOMe polymerizes into membrane-permeabilizing peptide chains within the lysosomal lumen. Using cryo-electron tomography in cultured cells and primary neurons, we visualized the structural basis of LLOMe-induced lysosomal damage. We reveal that LLOMe forms amyloid structures within lysosomes that directly interact with and rupture the limiting membrane through mechanical stress. reconstitution confirms this amyloid-mediated mechanism. These findings establish a structural paradigm for lysosomal membrane disruption and provide insights into how disease-relevant protein aggregates, implicated in neurodegeneration and LSD, may compromise lysosomal integrity.
リンクbioRxiv / PubMed:41648416 / PubMed Central
手法EM (サブトモグラム平均) / EM (トモグラフィー)
解像度18.74 Å
構造データ

EMDB-56238: In situ cryo-ET subtomogram averaged map of Flotillin complex
手法: EM (サブトモグラム平均) / 解像度: 18.74 Å

EMDB-56295: In situ cryo-ET tomogram of a lysosomal structure in untreated HeLa TMEM192-3xHA cell.
手法: EM (トモグラフィー)

EMDB-56296: In situ cryo-ET tomogram of lysosome damaged by LLOMe (0.5mM, 60min) in HeLa TMEM192-3xHA cell.
手法: EM (トモグラフィー)

EMDB-56297: In situ cryo-ET of lysosome damaged by LLOMe (0.5mM, 60min) encapsulated in an autophagosome in HeLa TMEM192-3xHA cell.
手法: EM (トモグラフィー)

EMDB-56298: In situ cryo-ET tomogram of lysosomes in BAPTA AM pre-treated (50uM, 30min) and LLOMe (0.5mM, 60min) treated TMEM192-3xHA HeLa cell.
手法: EM (トモグラフィー)

EMDB-56300: In situ cryo-ET tomogram of lysosomes in LLOMe (0.5mM, 60min) treated TMEM192-3xHA HeLa cell.
手法: EM (トモグラフィー)

EMDB-56327: In situ cryo-ET tomogram of lysosomal structure in untreated rat hippocampal neurons
手法: EM (トモグラフィー)

EMDB-56329: In situ cryo-ET tomogram of lysosomes in E64d pre-treated (20uM, 30min) and LLOMe (0.5mM, 60min) treated TMEM192-3xHA HeLa cell.
手法: EM (トモグラフィー)

EMDB-56330: In situ cryo-ET tomogram of lysosomal structure in LLOMe-treated (0.5mM, 1h) rat hippocampal neuron.
手法: EM (トモグラフィー)

由来
  • Homo sapiens (ヒト)
  • Rattus (ネズミ)

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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