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タイトルA reversible allosteric inhibitor of GlyT2 alleviates neuropathic pain without on-target side effects.
ジャーナル・号・ページbioRxiv, Year 2025
掲載日2025年11月20日
著者Ryan P Cantwell Chater / Julian Peiser-Oliver / Tanmay K Pati / Ada S Quinn / Irina Lotsaris / Zachary J Frangos / Kristen E Anderson / Anna E Tischer / Billy J Williams-Noonan / Karin R Aubrey / Megan L O'Mara / Michael Michaelides / Sarasa A Mohammadi / Christopher L Cioffi / Robert J Vandenberg / Azadeh Shahsavar /
PubMed 要旨Chronic neuropathic pain, caused by nerve damage or disease, is increasing in prevalence, but current treatments are ineffective and over-reliant on opioids. The neuronal glycine transporter, GlyT2, ...Chronic neuropathic pain, caused by nerve damage or disease, is increasing in prevalence, but current treatments are ineffective and over-reliant on opioids. The neuronal glycine transporter, GlyT2, regulates inhibitory glycinergic neurotransmission and represents a promising target for new analgesics. However, most GlyT2 inhibitors cause significant side effects, in part due to irreversible inhibition at analgesic doses. Here we develop a reversible inhibitor of GlyT2, RPI-GLYT2-82, and identify its binding site by determining cryo-EM structures of human GlyT2. We capture three fundamental conformational states of GlyT2 in the substrate-free state, and bound to either glycine, RPI-GLYT2-82 or the pseudo-irreversible inhibitor ORG25543. We demonstrate that RPI-GLYT2-82 dissociates from GlyT2 faster than ORG25543, providing analgesia in mouse neuropathic pain models without on-target side-effects or addiction liability. Our data provide a mechanistic understanding of allosteric inhibition of glycine transport, enabling structure-based design of non-opioid analgesics.
リンクbioRxiv / PubMed:41332641 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.49 - 3.02 Å
構造データ

52409

9hue

EMDB-52409, PDB-9hue:
Outward-open structure of human glycine transporter 2 bound to allosteric inhibitor ORG25543
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.49 Å

52410

9huf

EMDB-52410, PDB-9huf:
Outward-open structure of human glycine transporter 2 bound to allosteric inhibitor RPI-GLYT2-82
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.79 Å

53509

9r1h

EMDB-53509, PDB-9r1h:
Inward-occluded structure of human glycine transporter 2 bound to substrate glycine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.02 Å

化合物

PDB-1ef1:
CRYSTAL STRUCTURE OF THE MOESIN FERM DOMAIN/TAIL DOMAIN COMPLEX

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL

ChemComp-CL:
Unknown entry

ChemComp-NA:
Unknown entry

ChemComp-HOH:
WATER

PDB-1ixx:
CRYSTAL STRUCTURE OF COAGULATION FACTORS IX/X-BINDING PROTEIN (IX/X-BP) FROM VENOM OF HABU SNAKE WITH A HETERODIMER OF C-TYPE LECTIN DOMAINS

ChemComp-GLY:
GLYCINE

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Transport protein / SLC6A5 / neurotransmitter/sodium symporter / Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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