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タイトルA novel alpha-synuclein G14R missense variant is associated with atypical neuropathological features.
ジャーナル・号・ページMol Neurodegener, Vol. 20, Issue 1, Page 98, Year 2025
掲載日2025年9月26日
著者Christof Brücke / Mohammed Al-Azzani / Nagendran Ramalingam / Maria Ramón / Rita L Sousa / Fiamma Buratti / Michael Zech / Kevin Sicking / Leslie Amaral / Ellen Gelpi / Aswathy Chandran / Aishwarya Agarwal / Susana R Chaves / Claudio O Fernández / Ulf Dettmer / Janin Lautenschläger / Markus Zweckstetter / Rubén Fernández-Busnadiego / Alexander Zimprich / Tiago Fleming Outeiro /
PubMed 要旨BACKGROUND: Parkinson's disease (PD) affects millions of people worldwide, but only 5-10% of patients suffer from a monogenic forms of the disease with Mendelian inheritance. SNCA, the gene encoding ...BACKGROUND: Parkinson's disease (PD) affects millions of people worldwide, but only 5-10% of patients suffer from a monogenic forms of the disease with Mendelian inheritance. SNCA, the gene encoding for the protein alpha-synuclein (aSyn), was the first to be associated with familial forms of PD and, since then, several missense variants and multiplications of the gene have been established as rare causes of autosomal dominant forms of PD. In this study, we report the identification of a novel SNCA mutation in a patient that presented with a complex neurogenerative disorder, and unconventional neuropathological findings. We also performed in depth molecular studies of the effects of the novel aSyn mutation.
手法: A patient carrying the novel aSyn missense mutation and the family members were studied. We present the clinical features, genetic testing-whole exome sequencing (WES), and neuropathological findings. The functional consequences of this aSyn variant were extensively investigated using biochemical, biophysical, and cellular assays.
RESULTS: The patient exhibited a complex neurodegenerative disease that included generalized myocloni, bradykinesia, dystonia of the left arm and apraxia. WES identified a novel heterozygous SNCA variant (cDNA 40G > A; protein G14R). Neuropathological examination showed extensive atypical aSyn pathology with frontotemporal lobar degeneration (FTLD)-type distribution and nigral degeneration pattern with abundant ring-like neuronal inclusions, and few oligodendroglial inclusions. Sanger sequencing confirmed the SNCA variant in one healthy, 86-year-old parent of the patient suggesting incomplete penetrance. NMR studies suggest that the G14R mutation induces a local structural alteration in aSyn, and lower thioflavin T binding in in vitro fibrillization assays. Interestingly, the G14R aSyn fibers display different fibrillar morphologies than Lewy bodies as revealed by cryo-electron microscopy. Cellular studies of the G14R variant revealed increased inclusion formation, enhanced membrane association, and impaired dynamic reversibility of serine-129 phosphorylation.
CONCLUSIONS: The atypical neuropathological features observed, which are reminiscent of those observed for the G51D aSyn variant, suggest a causal role of the SNCA variant with a distinct clinical and pathological phenotype, which is further supported by the properties of the mutant aSyn.
リンクMol Neurodegener / PubMed:41013605 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.7 Å
構造データ

52165

9hgr

EMDB-52165, PDB-9hgr:
In vitro grown WT Alpha-Synuclein Fibrils
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードPROTEIN FIBRIL / Alpha-Synuclein / G14R Mutation / Fibrils / Cryo-EM / Protein Aggregation / Amyloid Structure

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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