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タイトルMechanism of allosteric inhibition of human p97/VCP ATPase and its disease mutant by triazole inhibitors.
ジャーナル・号・ページCommun Chem, Vol. 7, Issue 1, Page 177, Year 2024
掲載日2024年8月9日
著者Purbasha Nandi / Kira DeVore / Feng Wang / Shan Li / Joel D Walker / Thanh Tung Truong / Matthew G LaPorte / Peter Wipf / Heidi Schlager / John McCleerey / William Paquette / Rod Carlo A Columbres / Taiping Gan / Yu-Ping Poh / Petra Fromme / Andrew J Flint / Mark Wolf / Donna M Huryn / Tsui-Fen Chou / Po-Lin Chiu /
PubMed 要旨Human p97 ATPase is crucial in various cellular processes, making it a target for inhibitors to treat cancers, neurological, and infectious diseases. Triazole allosteric p97 inhibitors have been ...Human p97 ATPase is crucial in various cellular processes, making it a target for inhibitors to treat cancers, neurological, and infectious diseases. Triazole allosteric p97 inhibitors have been demonstrated to match the efficacy of CB-5083, an ATP-competitive inhibitor, in cellular models. However, the mechanism is not well understood. This study systematically investigates the structures of new triazole inhibitors bound to  both wild-type and disease mutant forms of p97 and measures their effects on function. These inhibitors bind at the interface of the D1 and D2 domains of each p97 subunit, shifting surrounding helices and altering the loop structures near the C-terminal α2 G helix to modulate domain-domain communications. A key structural moiety of the inhibitor affects the rotameric conformations of interacting side chains, indirectly modulating the N-terminal domain conformation in p97 R155H mutant. The differential effects of inhibitor binding to wild-type and mutant p97 provide insights into drug design with enhanced specificity, particularly for oncology applications.
リンクCommun Chem / PubMed:39122922 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.22 - 3.6 Å
構造データ

42603

8uv2

EMDB-42603, PDB-8uv2:
Human p97/VCP structure with a triazole inhibitor (NSC799462/hexamer)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.23 Å

42625

8uvo

EMDB-42625, PDB-8uvo:
Human p97/VCP R155H mutant structure with a triazole inhibitor (NSC804515)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.22 Å

42626

8uvp

EMDB-42626, PDB-8uvp:
Human p97/VCP R155H mutant structure with a triazole inhibitor (NSC819701/up)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.6 Å

42627

8uvq

EMDB-42627, PDB-8uvq:
Human p97/VCP R155H mutant structure with a triazole inhibitor (NSC819701/down)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.42 Å

44748

9boq

EMDB-44748, PDB-9boq:
Human p97/VCP structure with a triazole inhibitor (NSC799462/dodecamer)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.33 Å

化合物

ChemComp-ADP:
ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / ADP, エネルギー貯蔵分子*YM


化合物 画像なし

ChemComp-XKM:
Unknown entry


化合物 画像なし

ChemComp-XNU:
Unknown entry


化合物 画像なし

ChemComp-XO8:
Unknown entry

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMOTOR PROTEIN / AAA+ ATPase / p97 / VCP / triazole / allosteric inhibition / MOTOR PROTEIN/INHIBITOR / MOTOR PROTEIN-INHIBITOR complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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