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タイトルCryo-EM structures of engineered Shiga toxin-based immunogens capable of eliciting neutralizing antibodies with therapeutic potential against hemolytic uremic syndrome.
ジャーナル・号・ページProtein Sci, Vol. 34, Issue 6, Page e70178, Year 2025
掲載日2025年5月24日
著者Alejandro Ezequiel Cristófalo / Arvind Sharma / María Laura Cerutti / Kedar Sharma / Roberto Melero / Romina Pardo / Fernando Alberto Goldbaum / Mario Borgnia / Vanesa Zylberman / Lisandro Horacio Otero /
PubMed 要旨Shiga toxin-producing Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome (STEC-HUS) is a serious disease that causes renal failure predominantly in children. Despite its significant impact, there ...Shiga toxin-producing Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome (STEC-HUS) is a serious disease that causes renal failure predominantly in children. Despite its significant impact, there are currently no licensed vaccines or effective therapies available. The B subunits of Shiga toxins 1 and 2 (Stx1B and Stx2B) are suitable targets for developing neutralizing antibodies, but their pentameric assembly is unstable when isolated from the whole toxin. Taking advantage of the oligomeric symmetry shared between Stx1B and Stx2B with the lumazine synthase from Brucella spp. (BLS), we have previously engineered the chimeric toxoids BLS-Stx1B and BLS-Stx2B as immunogens to generate therapeutic equine polyclonal antibodies. The resulting product (INM004) has successfully passed Phases 1 and 2 clinical trials, and a Phase 3 has been launched in Argentina and seven European countries. In this work, we present the cryo-electron microscopy structures of BLS-Stx1B and BLS-Stx2B, which confirm that these engineered immunogens effectively stabilize the StxB pentamers. Moreover, our results reveal that both chimeric constructs present high flexibility at their extremes, corresponding to motions of the StxBs with respect to the BLS core. Additionally, we present structural evidence of the interaction between the chimeras and polyclonal Fab (pFab) fragments derived from INM004, demonstrating that the elicited neutralizing antibodies block most of the interaction surface of the toxins with their cellular receptors. These findings further validate this promising antibody-based therapy for mitigating STEC-HUS and demonstrate that the BLS-Stx1B and BLS-Stx2B chimeras are potential candidates for developing a human vaccine.
リンクProtein Sci / PubMed:40411437 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.37 - 8.4 Å
構造データ

42072

8uav

EMDB-42072, PDB-8uav:
Cryo-EM Structure of Brucella Abortus Lumazine Synthase (BLS) Engineered with Shiga Toxin I subunit B (Stx1B)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.37 Å

42073

8uaw

EMDB-42073, PDB-8uaw:
Cryo-EM Structure of Brucella Abortus Lumazine Synthase (BLS) Engineered with Shiga Toxin II subunit B (Stx2B)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.97 Å

EMDB-48123: Cryo-EM Map of Brucella Abortus Lumazine Synthase (BLS) Engineered with Shiga Toxin I subunit B (Stx1B) Complexed with Equine Polyclonal Fab Fragments (Complex 1)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 8.26 Å

EMDB-48124: Cryo-EM Map of Brucella Abortus Lumazine Synthase (BLS) Engineered with Shiga Toxin I subunit B (Stx1B) Complexed with Equine Polyclonal Fab Fragments (Complex 2)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 8.23 Å

EMDB-48125: Cryo-EM Map of Brucella Abortus Lumazine Synthase (BLS) Engineered with Shiga Toxin I subunit B (Stx1B) Complexed with Equine Polyclonal Fab Fragments (Complex 3)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 8.31 Å

EMDB-48126: Cryo-EM Map of Brucella Abortus Lumazine Synthase (BLS) Engineered with Shiga Toxin II subunit B (Stx2B) Complexed with Equine Polyclonal Fab Fragments (Complex 1)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 8.32 Å

EMDB-48127: Cryo-EM Map of Brucella Abortus Lumazine Synthase (BLS) Engineered with Shiga Toxin II subunit B (Stx2B) Complexed with Equine Polyclonal Fab Fragments (Complex 2)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 8.24 Å

EMDB-48128: Cryo-EM Map of Brucella Abortus Lumazine Synthase (BLS) Engineered with Shiga Toxin II subunit B (Stx2B) Complexed with Equine Polyclonal Fab Fragments (Complex 3)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 8.25 Å

EMDB-48129: Cryo-EM Map of Brucella Abortus Lumazine Synthase (BLS) Engineered with Shiga Toxin II subunit B (Stx2B) Complexed with Equine Polyclonal Fab Fragments (Complex 4)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 8.4 Å

EMDB-48130: Cryo-EM Map of Brucella Abortus Lumazine Synthase (BLS) Engineered with Shiga Toxin II subunit B (Stx2B) Complexed with Equine Polyclonal Fab Fragments (Complex 5)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 8.4 Å

由来
  • escherichia coli o157:h7 (大腸菌)
  • Brucella abortus biovar 1 (strain 9-941)
  • brucella abortus bv. 1 str. 9-941 (ウシ流産菌)
  • brucella abortus biovar 1 (strain 9-941) (ウシ流産菌)
キーワードTOXIN / CHIMERA / SHIGA / IMMUNOGEN

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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