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Structure paper

タイトルMolecular basis of human GABA transporter 3 inhibition.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 16, Issue 1, Page 3830, Year 2025
掲載日2025年4月23日
著者Ravi Yadav / Gye Won Han / Cornelius Gati /
PubMed 要旨γ-Aminobutyric acid (GABA) transporters (GATs) are sodium- and chloride-dependent transporters that mediate the reuptake of the inhibitory neurotransmitter GABA after its release from synaptic ...γ-Aminobutyric acid (GABA) transporters (GATs) are sodium- and chloride-dependent transporters that mediate the reuptake of the inhibitory neurotransmitter GABA after its release from synaptic vesicles. GAT3 transports GABA from the synaptic cleft into astrocytes and modulates synaptic signaling. GAT3 has been implicated in various neurological disorders and neurodegenerative diseases, rendering it a therapeutically important drug target. To understand the mechanism of transport and inhibition, here we determine cryo-electron microscopy structures of human GAT3 in its apo form and in complex with the selective inhibitor SNAP-5114. Unexpectedly, we have discovered that SNAP-5114 acts as a noncompetitive inhibitor at GAT3. SNAP-5114 binds at the orthosteric substrate binding pocket of GAT3 in its inward-open conformation, in agreement with its noncompetitive inhibition of GABA transport. In the apo state, GAT3 also adopts an inward-open conformation with the orthosteric substrate binding pocket exposed to cytoplasm, while an extensive network of interactions closes the extracellular gate. The structures, complemented with mutagenesis and radioligand uptake assays, show that the increased orthosteric substrate binding pocket volume and bulky moieties of SNAP-5114, drive the selective inhibition of GAT3 over GAT1. Our structural and functional studies reveal the mechanism of selective inhibition of GAT3 and provide a framework for GAT3-targeted rational drug design.
リンクNat Commun / PubMed:40268946 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.42 - 3.51 Å
構造データ

45799

9cp4

EMDB-45799, PDB-9cp4:
Cryo-EM structure of human GAT3 in complex with SNAP-5114, inward-open conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.42 Å

45800

9cp5

EMDB-45800, PDB-9cp5:
Cryo-EM structure of human GAT3, apo state, inward-open conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.51 Å

化合物

PDB-1azj:
THREE-DIMENSIONAL STRUCTURES OF THREE ENGINEERED CELLULOSE-BINDING DOMAINS OF CELLOBIOHYDROLASE I FROM TRICHODERMA REESEI, NMR, 18 STRUCTURES

ChemComp-CL:
Unknown entry

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / GABA transporter 3 / GAT3 / SNAP-5114 / SLC6 / neurotransmitter transporter / NSS / cryo-EM / single particle / astrocyte

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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