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Structure paper

タイトルMechanisms of neurotransmitter transport and drug inhibition in human VMAT2.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 623, Issue 7989, Page 1086-1092, Year 2023
掲載日2023年11月1日
著者Shabareesh Pidathala / Shuyun Liao / Yaxin Dai / Xiao Li / Changkun Long / Chi-Lun Chang / Zhe Zhang / Chia-Hsueh Lee /
PubMed 要旨Monoamine neurotransmitters such as dopamine and serotonin control important brain pathways, including movement, sleep, reward and mood. Dysfunction of monoaminergic circuits has been implicated in ...Monoamine neurotransmitters such as dopamine and serotonin control important brain pathways, including movement, sleep, reward and mood. Dysfunction of monoaminergic circuits has been implicated in various neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. Vesicular monoamine transporters (VMATs) pack monoamines into vesicles for synaptic release and are essential to neurotransmission. VMATs are also therapeutic drug targets for a number of different conditions. Despite the importance of these transporters, the mechanisms of substrate transport and drug inhibition of VMATs have remained elusive. Here we report cryo-electron microscopy structures of the human vesicular monoamine transporter VMAT2 in complex with the antichorea drug tetrabenazine, the antihypertensive drug reserpine or the substrate serotonin. Remarkably, the two drugs use completely distinct inhibition mechanisms. Tetrabenazine binds VMAT2 in a lumen-facing conformation, locking the luminal gating lid in an occluded state to arrest the transport cycle. By contrast, reserpine binds in a cytoplasm-facing conformation, expanding the vestibule and blocking substrate access. Structural analyses of VMAT2 also reveal the conformational changes following transporter isomerization that drive substrate transport into the vesicle. These findings provide a structural framework for understanding the physiology and pharmacology of neurotransmitter packaging by synaptic vesicular transporters.
リンクNature / PubMed:37914936
手法EM (単粒子)
解像度2.89 - 3.72 Å
構造データ

41066

8t69

EMDB-41066, PDB-8t69:
Human VMAT2 in complex with tetrabenazine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.89 Å

41067

8t6a

EMDB-41067, PDB-8t6a:
Human VMAT2 in complex with reserpine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.17 Å

41068

8t6b

EMDB-41068, PDB-8t6b:
Human VMAT2 in complex with serotonin
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.72 Å

化合物

ChemComp-YHL:
tetrabenazine / (+)-テトラベナジン

ChemComp-YHR:
reserpine / レセルピン

ChemComp-SRO:
SEROTONIN / セロトニン / 神経伝達物質*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / transporter

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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