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タイトルModulation of GluA2-γ5 synaptic complex desensitization, polyamine block and antiepileptic perampanel inhibition by auxiliary subunit cornichon-2.
ジャーナル・号・ページNat Struct Mol Biol, Vol. 30, Issue 10, Page 1481-1494, Year 2023
掲載日2023年8月31日
著者Shanti Pal Gangwar / Laura Y Yen / Maria V Yelshanskaya / Aryeh Korman / Drew R Jones / Alexander I Sobolevsky /
PubMed 要旨Synaptic complexes of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors (AMPARs) with auxiliary subunits mediate most excitatory neurotransmission and can be targeted to treat ...Synaptic complexes of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors (AMPARs) with auxiliary subunits mediate most excitatory neurotransmission and can be targeted to treat neuropsychiatric and neurological disorders, including epilepsy. Here we present cryogenic-electron microscopy structures of rat GluA2 AMPAR complexes with inhibitory mouse γ5 and potentiating human cornichon-2 (CNIH2) auxiliary subunits. CNIH2 appears to destabilize the desensitized state of the complex by reducing the separation of the upper lobes in ligand-binding domain dimers. At the same time, CNIH2 stabilizes binding of polyamine spermidine to the selectivity filter of the closed ion channel. Nevertheless, CNIH2, and to a lesser extent γ5, attenuate polyamine block of the open channel and reduce the potency of the antiepileptic drug perampanel that inhibits the synaptic complex allosterically by binding to sites in the ion channel extracellular collar. These findings illustrate the fine-tuning of synaptic complex structure and function in an auxiliary subunit-dependent manner, which is critical for the study of brain region-specific neurotransmission and design of therapeutics for disease treatment.
リンクNat Struct Mol Biol / PubMed:37653241 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.72 - 3.88 Å
構造データ

EMDB-16052, PDB-8bhf:
Cryo-EM structure of stalled rabbit 80S ribosomes in complex with human CCR4-NOT and CNOT4
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

EMDB-40741, PDB-8ss2:
Structure of AMPA receptor GluA2 complex with auxiliary subunits TARP gamma-5 and cornichon-2 bound to competitive antagonist ZK and channel blocker spermidine (closed state)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.58 Å

EMDB-40742, PDB-8ss3:
Structure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunits TARP gamma-5 and cornichon-2 bound to competitive antagonist ZK and channel blocker spermidine (closed state)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.21 Å

EMDB-40743, PDB-8ss4:
Structure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunits TARP gamma-5 and cornichon-2 (apo state)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

EMDB-40744, PDB-8ss5:
Structure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunit TARP gamma-5 (apo state)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.56 Å

EMDB-40745, PDB-8ss6:
Structure of AMPA receptor GluA2 complex with auxiliary subunits TARP gamma-5 and cornichon-2 bound to competitive antagonist ZK, channel blocker spermidine and antiepileptic drug perampanel (closed state)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.01 Å

EMDB-40746, PDB-8ss7:
Structure of AMPA receptor GluA2 complex with auxiliary subunits TARP gamma-5 and cornichon-2 bound to competitive antagonist ZK, channel blocker spermidine and antiepileptic drug perampanel (closed state)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.76 Å

EMDB-40747, PDB-8ss8:
Structure of AMPA receptor GluA2 complex with auxiliary subunit TARP gamma-5 bound to competitive antagonist ZK and antiepileptic drug perampanel (closed state)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.81 Å

EMDB-40748, PDB-8ss9:
Structure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunit TARP gamma-5 bound to competitive antagonist ZK and antiepileptic drug perampanel (closed state)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.72 Å

EMDB-40749, PDB-8ssa:
Structure of AMPA receptor GluA2 complex with auxiliary subunits TARP gamma-5 and cornichon-2 bound to glutamate and channel blocker spermidine (desensitized state)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.88 Å

EMDB-40750, PDB-8ssb:
Structure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunits TARP gamma-5 and cornichon-2 bound to glutamate and channel blocker spermidine (desensitized state)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.66 Å

化合物

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

ChemComp-ZN:
Unknown entry

ChemComp-ZK1:
{[7-morpholin-4-yl-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]methyl}phosphonic acid / ZK-200775 / アンタゴニスト, 薬剤*YM

ChemComp-PCW:
1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / O-(1-O,2-O-ジオレオイル-L-グリセロ-3-ホスホ)コリン / DOPC, リン脂質*YM

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

ChemComp-AJP:
Digitonin / ジギトニン / 可溶化剤*YM

ChemComp-SPD:
SPERMIDINE / スペルミジン

ChemComp-NA:
Unknown entry / ナトリウムカチオン

ChemComp-6ZP:
2-(6'-oxo-1'-phenyl[1',6'-dihydro[2,3'-bipyridine]]-5'-yl)benzonitrile / ペランパネル / 薬剤*YM

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-GLU:
GLUTAMIC ACID / グルタミン酸

由来
  • oryctolagus cuniculus (ウサギ)
  • homo sapiens (ヒト)
  • rattus norvegicus (ドブネズミ)
キーワードRIBOSOME / translational control / mRNA decay / deadenylation / ribosome stalling / human CCR4-NOT / MEMBRANE PROTEIN / AMPA receptor / spermidine / TARP gamma-5 / cornichon-2 / SIGNALING PROTEIN / neurotransmission / Ion-channel / perampanel

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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