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タイトルStructural mechanisms of TRPM7 activation and inhibition.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 14, Issue 1, Page 2639, Year 2023
掲載日2023年5月8日
著者Kirill D Nadezhdin / Leonor Correia / Chamali Narangoda / Dhilon S Patel / Arthur Neuberger / Thomas Gudermann / Maria G Kurnikova / Vladimir Chubanov / Alexander I Sobolevsky /
PubMed 要旨The transient receptor potential channel TRPM7 is a master regulator of the organismal balance of divalent cations that plays an essential role in embryonic development, immune responses, cell ...The transient receptor potential channel TRPM7 is a master regulator of the organismal balance of divalent cations that plays an essential role in embryonic development, immune responses, cell mobility, proliferation, and differentiation. TRPM7 is implicated in neuronal and cardiovascular disorders, tumor progression and has emerged as a new drug target. Here we use cryo-EM, functional analysis, and molecular dynamics simulations to uncover two distinct structural mechanisms of TRPM7 activation by a gain-of-function mutation and by the agonist naltriben, which show different conformational dynamics and domain involvement. We identify a binding site for highly potent and selective inhibitors and show that they act by stabilizing the TRPM7 closed state. The discovered structural mechanisms provide foundations for understanding the molecular basis of TRPM7 channelopathies and drug development.
リンクNat Commun / PubMed:37156763 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.17 - 2.99 Å
構造データ

EMDB-40496, PDB-8si2:
Cryo-EM structure of TRPM7 in MSP2N2 nanodisc in apo state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.19 Å

EMDB-40497, PDB-8si3:
Cryo-EM structure of TRPM7 in GDN detergent in apo state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.61 Å

EMDB-40498, PDB-8si4:
Cryo-EM structure of TRPM7 N1098Q mutant in GDN detergent in open state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.46 Å

EMDB-40499, PDB-8si5:
Cryo-EM structure of TRPM7 in MSP2N2 nanodisc in complex with agonist naltriben in open state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.17 Å

EMDB-40500, PDB-8si6:
Cryo-EM structure of TRPM7 in MSP2N2 nanodisc in complex with agonist naltriben in closed state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.44 Å

EMDB-40501, PDB-8si7:
Cryo-EM structure of TRPM7 in GDN detergent in complex with inhibitor VER155008 in closed state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.59 Å

EMDB-40502, PDB-8si8:
Cryo-EM structure of TRPM7 N1098Q mutant in GDN detergent in complex with inhibitor VER155008 in closed state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.99 Å

EMDB-40504, PDB-8sia:
Cryo-EM structure of TRPM7 N1098Q mutant in GDN detergent in complex with inhibitor NS8593 in closed state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.91 Å

EMDB-40505, PDB-8sib:
Cryo-EM structure of TRPM7 MHR1-3 domain
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.62 Å

化合物

ChemComp-POV:
(2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / リン脂質*YM

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

ChemComp-DU0:
2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13~{R},16~{S})-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.0^{2,9}.0^{4,8}.0^{13,18}]icos-18-ene-6,2'-oxane]-16-yl]oxyethyl]propane-1,3-diol

ChemComp-NA:
Unknown entry / ナトリウムカチオン

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

ChemComp-ZY8:
(4bS,8R,8aS,14bR)-7-(cyclopropylmethyl)-5,6,7,8,9,14b-hexahydro-8aH-4,8-methanobis[1]benzofuro[3,2-e:2',3'-g]isoquinoline-1,8a-diol / ナルトリベン

ChemComp-3FD:
4-[[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-amino-8-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-oxolan-2-yl]methoxymethyl]benzonitrile / VER-155008

ChemComp-6RA:
N-[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-1H-benzimidazol-2-amine / NS-8593

由来
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / transient receptor potential M family member 7 / TRP / channel / TRPM7 / TRP channels / magnesium channel / N1098Q / open state / agonist / ligand / naltriben / inhibitor / VER155008 / NS8593

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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