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タイトルStructure of the NLRP3 decamer bound to the cytokine release inhibitor CRID3.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 604, Issue 7904, Page 184-189, Year 2022
掲載日2022年2月3日
著者Inga V Hochheiser / Michael Pilsl / Gregor Hagelueken / Jonas Moecking / Michael Marleaux / Rebecca Brinkschulte / Eicke Latz / Christoph Engel / Matthias Geyer /
PubMed 要旨NLRP3 is an intracellular sensor protein that when activated by a broad spectrum of exogenous and endogenous stimuli leads to inflammasome formation and pyroptosis. The conformational states of NLRP3 ...NLRP3 is an intracellular sensor protein that when activated by a broad spectrum of exogenous and endogenous stimuli leads to inflammasome formation and pyroptosis. The conformational states of NLRP3 and the way antagonistic small molecules act at the molecular level remain poorly understood. Here we report the cryo-electron microscopy structures of full-length human NLRP3 in its native form and complexed with the inhibitor CRID3 (also named MCC950). Inactive, ADP-bound NLRP3 is a decamer composed of homodimers of intertwined leucine-rich repeat (LRR) domains that assemble back-to-back as pentamers. The NACHT domain is located at the apical axis of this spherical structure. One pyrin domain dimer is in addition formed inside the LRR cage. Molecular contacts between the concave sites of two opposing LRR domains are mediated by an acidic loop that extends from an LRR transition segment. Binding of CRID3 considerably stabilizes the NACHT and LRR domains relative to each other. CRID3 binds into a cleft, connecting four subdomains of the NACHT with the transition LRR. Its central sulfonylurea group interacts with the Walker A motif of the NLRP3 nucleotide-binding domain and is sandwiched between two arginine residues, which explains the specificity of NLRP3 for this chemical entity. With the determination of the binding site of this key therapeutic agent, specific targeting of NLRP3 for the treatment of autoinflammatory and autoimmune diseases and rational drug optimization is within reach.
リンクNature / PubMed:35114687
手法EM (単粒子)
解像度3.84 - 9.6 Å
構造データ

EMDB-13684:
Multibody refined monomer of the human NLRP3 decamer assembly.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.8 Å

EMDB-13685:
Focussed refinement of a NACHT domain of the human NLRP3 decamer.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.1 Å

13686

7pzc

EMDB-13686: High resolution reconstruction of the human NLRP3 decamer
PDB-7pzc: Cryo-EM structure of the NLRP3 decamer bound to the inhibitor CRID3
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.9 Å

EMDB-13687:
Reconstruction of the apo state of the human NLRP3 decamer.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 9.6 Å

EMDB-13692:
Reconstruction of the human NLRP3 decamer with well-defined acidic loop
手法: EM (単粒子) / 解像度: 8.0 Å

EMDB-13693:
Reconstruction of the human NLRP3 decamer in D5 symmetry.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.84 Å

EMDB-13699:
Reconstruction of the human NLRP3 decamer in C1 symmetry
手法: EM (単粒子) / 解像度: 6.3 Å

化合物

ChemComp-ADP:
ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / ADP / ADP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-8GI:
1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(2-oxidanylpropan-2-yl)furan-2-yl]sulfonyl-urea / 1-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-フリルスルホニル]-3-[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-(以下略)

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードIMMUNE SYSTEM / NLRP3 / CP-456.773 / CRID3 / MCC950 / AAA+ ATPase / NOD-like receptor / inflammasome

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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