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Structure paper

タイトルClustering and a conformational switch drive activation of the mammalian receptor tyrosine kinase ROS1.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Year 2026
掲載日2026年2月17日
著者Hengyi Li / Jianan Zhang / Tongqing Li / Yueyue Wang / Claudio R Alarcón / Daryl E Klein /
PubMed 要旨Receptor tyrosine kinases (RTKs) are key regulators of cellular signaling and are often co-opted in cancer. ROS1 is an orphan RTK aberrantly expressed in multiple tumors, yet no approved biologic ...Receptor tyrosine kinases (RTKs) are key regulators of cellular signaling and are often co-opted in cancer. ROS1 is an orphan RTK aberrantly expressed in multiple tumors, yet no approved biologic therapies target it, and its activation mechanism remains unknown. Here, we present Cryo-EM structures of mammalian ROS1 in ligand-free and NELL2-bound states, revealing how trimeric NELL2 induces both receptor clustering and a conformational switch that relieves receptor autoinhibition - both mechanisms are required for ROS1 activation. These structures, along with biochemical characterization, reflect a striking evolutionary divergence in regulatory logic compared to the invertebrate ortholog Sevenless (dROS1), highlighting how conserved RTKs can adopt fundamentally different activation strategies. Guided by these structural insights, we develop monoclonal antibodies that either block ligand binding or trap ROS1 in an inactive conformation. These agents potently suppress ROS1 signaling, representing distinct mechanistic classes of biologics that directly target ROS1 activity. Our findings elucidate a distinct mode of RTK regulation and establish a therapeutic framework for cancers driven by ROS1.
リンクNat Commun / PubMed:41698918
手法EM (単粒子)
解像度2.99 - 4.57 Å
構造データ

47324

9dz4

EMDB-47324, PDB-9dz4:
Cryo-EM Structure of Receptor Tyrosine Kinase ROS1 in Complex with Fab-CT4
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.99 Å

71895

9pvp

EMDB-71895, PDB-9pvp:
Cryo-EM structure of receptor tyrosine kinase ROS1 extracellular domain
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.57 Å

71938

9pwq

EMDB-71938, PDB-9pwq:
Cryo-EM structure of receptor tyrosine kinase ROS1 extracellular domain in complex with NELL2
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.45 Å

75142

10ft

EMDB-75142, PDB-10ft:
Cryo-EM structure of receptor tyrosine kinase ROS1 in complex with NELL2
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.21 Å

75151

10gh

EMDB-75151, PDB-10gh:
Cryo-EM structure of Receptor Tyrosine Kinase ROS1 in complex with Fab-RX5
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.06 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードTRANSFERASE / Receptor tyrosine kinase ROS1 / ROS1-NELL2 complex / TRANSFERASE-SIGNALING PROTEIN complex / TRANSFERASE/IMMUNE SYSTEM / Receptor tyrosine kinase / ROS1 extracellular bent-over conformation / Inhibitory Fab-RX5 / TRANSFERASE-IMMUNE SYSTEM complex / Inhibitory Fab-CT4 / TRANSFERASE/SIGNALING PROTEIN

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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