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Structure paper

タイトルDantrolene inhibition of ryanodine receptor 1 carrying the severe malignant hyperthermia mutation Y522S visualized by cryo-EM.
ジャーナル・号・ページStructure, Vol. 33, Issue 2, Page 338-348.e4, Year 2025
掲載日2025年2月6日
著者Kavita A Iyer / Takuya Kobayashi / Takashi Murayama / Montserrat Samsó /
PubMed 要旨Mutations in the skeletal isoform of the ryanodine receptor 1 (RyR1) pose grave risks during anesthesia or treatment with succinylcholine muscle relaxants. These can trigger a potentially lethal ...Mutations in the skeletal isoform of the ryanodine receptor 1 (RyR1) pose grave risks during anesthesia or treatment with succinylcholine muscle relaxants. These can trigger a potentially lethal malignant hyperthermia (MH) episode via intracellular calcium increase mainly from RyR1 channel leakage. Dantrolene is the only known treatment option to prevent death. The main target of dantrolene is RyR1; however, little is known about the mechanism of inhibition. Cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of dantrolene bound to the severe MH Y522S RyR1 mutant in the closed and open states at 2.5-3.3 Å resolution revealed that the drug binds to the channel's cytoplasmic assembly, far from the ion gate, interacting with residues W882, W996, and R1000 in the P1 domain. The finding was validated by Ca imaging and [H]ryanodine binding in wild-type (WT) and alanine mutants. Dantrolene reduced channel opening probability by restricting the central activation module, "cooling down" the primed conformation caused by the mutation.
リンクStructure / PubMed:39708816 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.23 - 3.34 Å
構造データ

EMDB-45493: Rabbit RyR1 disease mutant Y523S in complex with FKBP12.6, nanodisc and inhibitor dantrolene in the absence of calcium
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.34 Å

EMDB-45497: Rabbit RyR1 disease mutant Y523S in complex with FKBP12.6, nanodisc and inhibitor dantrolene in the presence of activating calcium
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.23 Å

45584

9cgp

EMDB-45584, PDB-9cgp:
RyR1 disease mutant Y523S with FKBP12.6, nanodisc and inhibitor dantrolene in the absence of calcium with refined P1 domain
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.34 Å

化合物

ChemComp-ZN:
Unknown entry

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM


化合物 画像なし

ChemComp-U1C:
Unknown entry

由来
  • oryctolagus cuniculus (ウサギ)
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Ryanodine receptor / Calcium channel / Mutation / Y523S / RyR1 / dantrolene

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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