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タイトルStructure of the human autophagy factor EPG5 and the molecular basis of its conserved mode of interaction with Atg8-family proteins.
ジャーナル・号・ページAutophagy, Vol. 21, Issue 6, Page 1173-1191, Year 2025
掲載日2025年1月14日
著者Yiu Wing Sunny Cheung / Sung-Eun Nam / Gage M J Fairlie / Karlton Scheu / Jennifer M Bui / Hannah R Shariati / Jörg Gsponer / Calvin K Yip /
PubMed 要旨The multi-step macroautophagy/autophagy process ends with the cargo-laden autophagosome fusing with the lysosome to deliver the materials to be degraded. The metazoan-specific autophagy factor EPG5 ...The multi-step macroautophagy/autophagy process ends with the cargo-laden autophagosome fusing with the lysosome to deliver the materials to be degraded. The metazoan-specific autophagy factor EPG5 plays a crucial role in this step by enforcing fusion specificity and preventing mistargeting. How EPG5 exerts its critical function and how its deficiency leads to diverse phenotypes of the rare multi-system disorder Vici syndrome are not fully understood. Here, we report the first structure of human EPG5 (HsEPG5) determined by cryo-EM and AlphaFold2 modeling. Our structure revealed that HsEPG5 is constructed from helical bundles analogous to tethering factors in membrane trafficking pathways but contains a unique protruding thumb domain positioned adjacent to the atypical tandem LIR motifs involved in interaction with the GABARAP subfamily of Atg8-family proteins. Our NMR spectroscopic, molecular dynamics simulations and AlphaFold modeling studies showed that the HsEPG5 tandem LIR motifs only bind the canonical LIR docking site (LDS) on GABARAP without engaging in multivalent interaction. Our co-immunoprecipitation analysis further indicated that full-length HsEPG5-GABARAP interaction is mediated primarily by LIR1. Finally, our biochemical affinity isolation, X-ray crystallographic analysis, affinity measurement, and AlphaFold modeling demonstrated that this mode of binding is observed between EPG-5 and its Atg8-family proteins LGG-1 and LGG-2. Collectively our work generated novel insights into the structural properties of EPG5 and how it potentially engages with the autophagosome to confer fusion specificity.: ATG: autophagy related; CSP: chemical shift perturbation; eGFP: enhanced green fluoresent protein; EM: electron microscopy; EPG5: ectopic P-granules 5 autophagy tethering factor; GST: glutathione S-transferase; HP: hydrophobic pocket; HSQC: heteronuclear single-quantum correlation; ITC: isothermal titration calorimetry; LDS: LC3 docking site; LIR: LC3-interacting region; MD: molecular dynamics; NMR: nuclear magnetic resonance; TEV: tobacco etch virus.
リンクAutophagy / PubMed:39809444 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度1.6 - 7.85 Å
構造データ

EMDB-44835: Cryo-EM map of the human autophagy tethering factor EPG5
手法: EM (単粒子) / 解像度: 7.85 Å

PDB-8tgf:
Crystal structure of cEPG5 LIR/LGG-1 complex
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.6 Å

PDB-8tgx:
Crystal structure of C. elegans LGG-1
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.62 Å

化合物

ChemComp-ACT:
ACETATE ION

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-CL:
Unknown entry

由来
  • Homo sapiens (ヒト)
  • caenorhabditis elegans (センチュウ)
キーワードSIGNALING PROTEIN / Complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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