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タイトルMolecular basis of human noradrenaline transporter reuptake and inhibition.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 632, Issue 8026, Page 921-929, Year 2024
掲載日2024年7月24日
著者Jiaxin Tan / Yuan Xiao / Fang Kong / Xiaochun Zhang / Hanwen Xu / Angqi Zhu / Yiming Liu / Jianlin Lei / Boxue Tian / Yafei Yuan / Chuangye Yan /
PubMed 要旨Noradrenaline, also known as norepinephrine, has a wide range of activities and effects on most brain cell types. Its reuptake from the synaptic cleft heavily relies on the noradrenaline transporter ...Noradrenaline, also known as norepinephrine, has a wide range of activities and effects on most brain cell types. Its reuptake from the synaptic cleft heavily relies on the noradrenaline transporter (NET) located in the presynaptic membrane. Here we report the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of the human NET in both its apo state and when bound to substrates or antidepressant drugs, with resolutions ranging from 2.5 Å to 3.5 Å. The two substrates, noradrenaline and dopamine, display a similar binding mode within the central substrate binding site (S1) and within a newly identified extracellular allosteric site (S2). Four distinct antidepressants, namely, atomoxetine, desipramine, bupropion and escitalopram, occupy the S1 site to obstruct substrate transport in distinct conformations. Moreover, a potassium ion was observed within sodium-binding site 1 in the structure of the NET bound to desipramine under the KCl condition. Complemented by structural-guided biochemical analyses, our studies reveal the mechanism of substrate recognition, the alternating access of NET, and elucidate the mode of action of the four antidepressants.
リンクNature / PubMed:39048818
手法EM (単粒子)
解像度2.5 - 3.47 Å
構造データ

34718

8hfe

EMDB-34718, PDB-8hfe:
Cryo-EM structure of human norepinephrine transporter NET in an inward-open state at resolution of 2.5 angstrom
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.5 Å

34719

8hff

EMDB-34719, PDB-8hff:
Cryo-EM structure of human norepinephrine transporter NET in the presence of norepinephrine in an inward-open state at resolution of 2.9 angstrom.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.86 Å

34720

8hfg

EMDB-34720, PDB-8hfg:
Cryo-EM structure of human norepinephrine transporter NET in the presence of dopamine in an inward-open state at resolution of 3.0 angstrom.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

34721

8hfi

EMDB-34721, PDB-8hfi:
Cryo-EM structure of human norepinephrine transporter NET in the presence of the antidepressant desipramine in an inward-open state at resolution of 2.5 angstrom.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.5 Å

34722

8hfl

EMDB-34722, PDB-8hfl:
Cryo-EM structure of human norepinephrine transporter NET in the presence of the antidepressant bupropion in an inward-open state at resolution of 3.0 angstrom.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

35157

8i3v

EMDB-35157, PDB-8i3v:
Cryo-EM structure of human norepinephrine transporter NET in the presence of the antidepressant escitalopram in an inward-open state at resolution of 2.85 angstrom.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.85 Å

37515

8wgr

EMDB-37515, PDB-8wgr:
Cryo-EM structure of inward-open state human norepinephrine transporter NET bound with antidepressant desipramine in KCl condition.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.75 Å

37520

8wgx

EMDB-37520, PDB-8wgx:
Cryo-EM structure of inward-open state human norepinephrine transporter NET bound with norepinephrine in nanodisc.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.47 Å

39729

8z1l

EMDB-39729, PDB-8z1l:
Cryo-EM structure of human norepinephrine transporter NET in the presence of the antidepressant atomoxetine in an outward-open state at resolution of 3.4 angstrom.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.4 Å

化合物

ChemComp-CL:
Unknown entry / クロリド

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-LNR:
L-NOREPINEPHRINE / ノルアドレナリン / 神経伝達物質, ホルモン*YM

ChemComp-LDP:
L-DOPAMINE / ド-パミン / 薬剤*YM

ChemComp-DSM:
3-(10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZO[B,F]AZEPIN-5-YL)-N-METHYLPROPAN-1-AMINE / デシプラミン / 抗うつ薬, 阻害剤*YM


化合物 画像なし

ChemComp-1XR:
Unknown entry

ChemComp-68P:
(1S)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile / エスシタロプラム / 抗うつ薬, 阻害剤*YM

ChemComp-K:
Unknown entry / カリウムカチオン


PDB 未公開エントリ

PDB-1lx4: Solution NMR Structure Of E. coli N-Ada/DNA transcription complex

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードTRANSPORT PROTEIN / Norepinephrine transporter / NET / SLC6A2 / norepinephrine / dopamine / neurotransmitter / desipramine / bupropion / antidepressant. / MEMBRANE PROTEIN / escitalopram / inward-open / atomoxetine

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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