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タイトルStructural mechanism of human TRPC3 and TRPC6 channel regulation by their intracellular calcium-binding sites.
ジャーナル・号・ページNeuron, Vol. 110, Issue 6, Page 1023-11035.e5, Year 2022
掲載日2022年3月16日
著者Wenjun Guo / Qinglin Tang / Miao Wei / Yunlu Kang / Jing-Xiang Wu / Lei Chen /
PubMed 要旨TRPC3 and TRPC6 channels are calcium-permeable non-selective cation channels that are involved in many physiological processes. The gain-of-function (GOF) mutations of TRPC6 lead to familial focal ...TRPC3 and TRPC6 channels are calcium-permeable non-selective cation channels that are involved in many physiological processes. The gain-of-function (GOF) mutations of TRPC6 lead to familial focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) in humans, but their pathogenic mechanism remains elusive. Here, we report the cryo-EM structures of human TRPC3 in both high-calcium and low-calcium conditions. Based on these structures and accompanying electrophysiological studies, we identified both inhibitory and activating calcium-binding sites in TRPC3 that couple intracellular calcium concentrations to the basal channel activity. These calcium sensors are also structurally and functionally conserved in TRPC6. We uncovered that the GOF mutations of TRPC6 activate the channel by allosterically abolishing the inhibitory effects of intracellular calcium. Furthermore, structures of human TRPC6 in complex with two chemically distinct inhibitors bound at different ligand-binding pockets reveal different conformations of the transmembrane domain, providing templates for further structure-based drug design targeting TRPC6-related diseases such as FSGS.
リンクNeuron / PubMed:35051376
手法EM (単粒子)
解像度2.7 - 3.9 Å
構造データ

30903

7dxb

EMDB-30903, PDB-7dxb:
Structure of TRPC3 at 2.7 angstrom in high calcium state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

30904

7dxc

EMDB-30904, PDB-7dxc:
Structure of TRPC3 at 3.06 angstrom in low calcium state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.06 Å

30905

7dxd

EMDB-30905, PDB-7dxd:
Structure of TRPC3 at 3.9 angstrom in 1340 nM free calcium state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.9 Å

30906

7dxe

EMDB-30906, PDB-7dxe:
Structure of TRPC3 gain of function mutation R803C at 3.2 angstrom in 1340nM free calcium state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

30907

7dxf

EMDB-30907, PDB-7dxf:
Structure of BTDM-bound human TRPC6 nanodisc at 2.9 angstrom in high calcium state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

30908

7dxg

EMDB-30908, PDB-7dxg:
Structure of SAR7334-bound TRPC6 at 2.9 angstrom
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

化合物

ChemComp-POV:
(2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / リン脂質*YM

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

ChemComp-ZN:
Unknown entry

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

ChemComp-98R:
[(2S)-2-[(E)-octadec-10-enoyl]oxy-3-oxidanyl-propyl] octadec-10-enoate

ChemComp-W99:
[2-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]methanone

ChemComp-HOR:
4-[[(1R,2R)-2-[(3R)-3-azanylpiperidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]oxy]-3-chloranyl-benzenecarbonitrile

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / TRPC3 / TRPC / calcium / channel / gain of function / TRPC6 / BTDM / FSGS / SAR7334

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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