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タイトルStructural basis for partial agonism in 5-HT receptors.
ジャーナル・号・ページNat Struct Mol Biol, Vol. 31, Issue 4, Page 598-609, Year 2024
掲載日2024年1月4日
著者Kevin Felt / Madeleine Stauffer / Leslie Salas-Estrada / Peter R Guzzo / Dejian Xie / Jinkun Huang / Marta Filizola / Sudha Chakrapani /
PubMed 要旨Hyperactivity of serotonin 3 receptors (5-HTR) underlies pathologies associated with irritable bowel syndrome and chemotherapy-induced nausea and vomiting. Setrons, a class of high-affinity ...Hyperactivity of serotonin 3 receptors (5-HTR) underlies pathologies associated with irritable bowel syndrome and chemotherapy-induced nausea and vomiting. Setrons, a class of high-affinity competitive antagonists, are used in the treatment of these conditions. Although generally effective for chemotherapy-induced nausea and vomiting, the use of setrons for treating irritable bowel syndrome has been impaired by adverse side effects. Partial agonists are now being considered as an alternative strategy, with potentially less severe side effects than full antagonists. However, a structural understanding of how these ligands work is lacking. Here, we present high-resolution cryogenic electron microscopy structures of the mouse 5-HTR in complex with partial agonists (SMP-100 and ALB-148471) captured in pre-activated and open-like conformational states. Molecular dynamics simulations were used to assess the stability of drug-binding poses and interactions with the receptor over time. Together, these studies reveal mechanisms for the functional differences between orthosteric partial agonists, full agonists and antagonists of the 5-HTR.
リンクNat Struct Mol Biol / PubMed:38177669
手法EM (単粒子)
解像度2.7 - 3.79 Å
構造データ

EMDB-29409, PDB-8frw:
Full-length mouse 5-HT3A receptor in complex with ALB148471, pre-activated
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.92 Å

EMDB-29410, PDB-8frx:
Full-length mouse 5-HT3A receptor in complex with SMP100, pre-activated
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

EMDB-29411, PDB-8frz:
Full-length mouse 5-HT3A receptor in complex with serotonin, pre-activated
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.75 Å

EMDB-29418, PDB-8fsb:
Full-length mouse 5-HT3A receptor in complex with serotonin, open-like
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.75 Å

EMDB-29421, PDB-8fsp:
Full-length mouse 5-HT3A receptor in complex with SMP100, open-like
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.79 Å

EMDB-29422, PDB-8fsz:
Full-length mouse 5-HT3A receptor in complex with ALB148471, open-like
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.79 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

ChemComp-Y7H:
5-[(1R,3S,5R)-1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indazol-6-one

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-Y82:
5-[(1R,3S,4R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indazol-6-one

ChemComp-SRO:
SEROTONIN / セロトニン / 神経伝達物質*YM

由来
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードTRANSPORT PROTEIN / Partial agonist / cys-loop / pLGIC / ion channel / agonist

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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