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Structure paper

タイトルStructural and dynamic mechanisms of GABA receptor modulators with opposing activities.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 13, Issue 1, Page 4582, Year 2022
掲載日2022年8月6日
著者Shaotong Zhu / Akshay Sridhar / Jinfeng Teng / Rebecca J Howard / Erik Lindahl / Ryan E Hibbs /
PubMed 要旨γ-Aminobutyric acid type A (GABA) receptors are pentameric ligand-gated ion channels abundant in the central nervous system and are prolific drug targets for treating anxiety, sleep disorders and ...γ-Aminobutyric acid type A (GABA) receptors are pentameric ligand-gated ion channels abundant in the central nervous system and are prolific drug targets for treating anxiety, sleep disorders and epilepsy. Diverse small molecules exert a spectrum of effects on γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors by acting at the classical benzodiazepine site. They can potentiate the response to GABA, attenuate channel activity, or counteract modulation by other ligands. Structural mechanisms underlying the actions of these drugs are not fully understood. Here we present two high-resolution structures of GABA receptors in complex with zolpidem, a positive allosteric modulator and heavily prescribed hypnotic, and DMCM, a negative allosteric modulator with convulsant and anxiogenic properties. These two drugs share the extracellular benzodiazepine site at the α/γ subunit interface and two transmembrane sites at β/α interfaces. Structural analyses reveal a basis for the subtype selectivity of zolpidem that underlies its clinical success. Molecular dynamics simulations provide insight into how DMCM switches from a negative to a positive modulator as a function of binding site occupancy. Together, these findings expand our understanding of how GABA receptor allosteric modulators acting through a common site can have diverging activities.
リンクNat Commun / PubMed:35933426 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.9 Å
構造データ

27332

8dd2

EMDB-27332, PDB-8dd2:
Human GABAA receptor alpha1-beta2-gamma2 subtype in complex with GABA plus Zolpidem
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

27333

8dd3

EMDB-27333, PDB-8dd3:
Human GABAA receptor alpha1-beta2-gamma2 subtype in complex with GABA plus DMCM
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

ChemComp-R5R:
Zolpidem / ゾルピデム / 薬剤*YM

ChemComp-ABU:
GAMMA-AMINO-BUTANOIC ACID / GABA

ChemComp-R63:
methyl 4-ethyl-6,7-dimethoxy-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate / DMCM / 薬剤*YM

由来
  • mus musculus (ハツカネズミ)
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN/IMMUNE SYSTEM / GABAA receptor / Zolpidem / MEMBRANE PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex / Human GABAA receptor / DMCM

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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