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タイトルOptimization of VE607 to generate analogs with improved neutralization activities against SARS-CoV-2 variants.
ジャーナル・号・ページJ Virol, Vol. 99, Issue 11, Page e0103425, Year 2025
掲載日2025年11月25日
著者Shilei Ding / Derek Yang / Irfan Ullah / Ling Niu / Matthew Unger / Marco A Díaz-Salinas / Monika Chandravanshi / Fei Zhou / Guillaume Beaudoin-Bussières / Mehdi Benlarbi / William D Tolbert / Keon-Woong Yoon / Ruixue Xu / Geneviève Laroche / Fleur Gaudette / Abraham J Morton / Zabrina C Lang / Anna Son / Cameron Abrams / Marceline Côté / Amos B Smith / Rick K Huang / Doreen Matthies / James B Munro / Marzena Pazgier / Pradeep D Uchil / Andrés Finzi /
PubMed 要旨Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection remains a threat to human health, particularly among immunocompromised and elderly individuals, given their heightened ...Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection remains a threat to human health, particularly among immunocompromised and elderly individuals, given their heightened vulnerability to coronavirus disease 2019 (COVID-19)-associated morbidity and mortality. Recently, omicron subvariants such as KP.3.1.1 and XEC have emerged with an enhanced ability to evade humoral immunity. The development of new strategies against these variants of concern remains an intense area of research. The small molecule VE607 is an entry inhibitor that targets the Spike glycoprotein and delays virus spread . To improve the potency of this new class of SARS-CoV-2 entry inhibitors, we generated and characterized VE607 analogs and identified candidates with enhanced activity against variants, including KP.3.1.1 and XEC. Promising analogs exhibited higher inhibitory potency than the original compound and stabilized the receptor-binding domain in its "up" conformation. Among these, DY-III-281 also reduced viral burden and delayed death in SARS-CoV-2-challenged K18-hACE2 transgenic mice. Furthermore, combining DY-III-281 with a non-neutralizing antibody engineered for Fc-enhanced functions exhibited an additive effect in reducing SARS-CoV-2-induced disease burden in mice. Our findings support the continued development of small-molecule entry inhibitors, alone or in combination with antibody-based therapies, as a promising strategy to counteract emerging SARS-CoV-2 variants.
IMPORTANCE: Mutations in the Spike glycoprotein drive viral evolution and confer resistance to current vaccines and some therapeutic interventions against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Here, we report new analogs of the SARS-CoV-2 small-molecule entry inhibitor VE607. These analogs exhibited improved potency against emerging SARS-CoV-2 variants, including KP.3.1.1 and XEC. One analog, DY-III-281, delayed viral replication in SARS-CoV-2-challenged K18-hACE2 transgenic mice, suggesting that small-molecule compounds targeting viral entry might be useful in fighting evolving SARS-CoV-2 variants.
リンクJ Virol / PubMed:41081594 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.09 - 3.56 Å
構造データ

70451

9og4

EMDB-70451, PDB-9og4:
SARS-COV-2-6P-MUT7 S PROTEIN-DY-III-281 complex closed conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.56 Å

70453

9og5

EMDB-70453, PDB-9og5:
SARS-COV-2-6P-MUT7 S PROTEIN-DY-III-281 complex 1 RBD up conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

70454

9og6

EMDB-70454, PDB-9og6:
Apo SARS-COV-2-6P-MUT7 S PROTEIN closed conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.14 Å

70455

9og7

EMDB-70455, PDB-9og7:
APO SARS-COV-2-6P-MUT7 S PROTEIN 1 RBD UP CONFORMATION
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.09 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

由来
  • severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (ウイルス)
キーワードVIRAL PROTEIN / SARS-COV-2 / S protein

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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