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Structure paper

タイトルSmall molecules restore mutant mitochondrial DNA polymerase activity.
ジャーナル・号・ページNature, Year 2025
掲載日2025年4月9日
著者Sebastian Valenzuela / Xuefeng Zhu / Bertil Macao / Mattias Stamgren / Carol Geukens / Paul S Charifson / Gunther Kern / Emily Hoberg / Louise Jenninger / Anja V Gruszczyk / Seoeun Lee / Katarina A S Johansson / Javier Miralles Fusté / Yonghong Shi / S Jordan Kerns / Laleh Arabanian / Gabriel Martinez Botella / Sofie Ekström / Jeremy Green / Andrew M Griffin / Carlos Pardo-Hernández / Thomas A Keating / Barbara Küppers-Munther / Nils-Göran Larsson / Cindy Phan / Viktor Posse / Juli E Jones / Xie Xie / Simon Giroux / Claes M Gustafsson / Maria Falkenberg /
PubMed 要旨Mammalian mitochondrial DNA (mtDNA) is replicated by DNA polymerase γ (POLγ), a heterotrimeric complex consisting of a catalytic POLγA subunit and two accessory POLγB subunits. More than 300 ...Mammalian mitochondrial DNA (mtDNA) is replicated by DNA polymerase γ (POLγ), a heterotrimeric complex consisting of a catalytic POLγA subunit and two accessory POLγB subunits. More than 300 mutations in POLG, the gene encoding the catalytic subunit, have been linked to severe, progressive conditions with high rates of morbidity and mortality, for which no treatment exists. Here we report on the discovery and characterization of PZL-A, a first-in-class small-molecule activator of mtDNA synthesis that is capable of restoring function to the most common mutant variants of POLγ. PZL-A binds to an allosteric site at the interface between the catalytic POLγA subunit and the proximal POLγB subunit, a region that is unaffected by nearly all disease-causing mutations. The compound restores wild-type-like activity to mutant forms of POLγ in vitro and activates mtDNA synthesis in cells from paediatric patients with lethal POLG disease, thereby enhancing biogenesis of the oxidative phosphorylation machinery and cellular respiration. Our work demonstrates that a small molecule can restore function to mutant DNA polymerases, offering a promising avenue for treating POLG disorders and other severe conditions linked to depletion of mtDNA.
リンクNature / PubMed:40205042
手法EM (単粒子)
解像度2.39 - 2.69 Å
構造データ

51326

9ggb

EMDB-51326, PDB-9ggb:
Structure of the G848S mutant of human mitochondrial DNA polymerase gamma in complex with PZL-A
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.63 Å

51327

9ggc

EMDB-51327, PDB-9ggc:
Structure of the G848S mutant of human mitochondrial DNA polymerase gamma
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.39 Å

51328

9ggd

EMDB-51328, PDB-9ggd:
Structure of the A467T mutant of human mitochondrial DNA polymerase gamma in complex with PZL-A
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.67 Å

51329

9gge

EMDB-51329, PDB-9gge:
Structure of the A467T mutant of human mitochondrial DNA polymerase gamma
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.69 Å

51330

9ggf

EMDB-51330, PDB-9ggf:
Structure of WT human mitochondrial DNA polymerase gamma
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.65 Å

化合物

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

ChemComp-DCP:
2'-DEOXYCYTIDINE-5'-TRIPHOSPHATE / dCTP

PDB-1ik1:
Solution Structure of an RNA Hairpin from HRV-14

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • synthetic construct (人工物)
キーワードTRANSFERASE/DNA / Mitochondrial DNA polymerase / activator / TRANSFERASE-DNA complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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