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タイトルStructural and mechanistic study of a novel inhibitor analogue of cytochrome bc:aa.
ジャーナル・号・ページNPJ Drug Discov, Vol. 2, Issue 1, Page 6, Year 2025
掲載日2025年4月2日
著者Amit K Verma / Robbert Q Kim / Dirk A Lamprecht / Clara Aguilar-Pérez / Sarah Wong / Nicolas Veziris / Alexandra Aubry / José M Bartolomé-Nebreda / Rodrigo J Carbajo / Jennefer Wetzel / Meindert H Lamers /
PubMed 要旨Drug-resistant tuberculosis (TB) continues to challenge treatment options, necessitating the exploration of new compounds of novel targets. The mycobacterial respiratory complex cytochrome bc:aa has ...Drug-resistant tuberculosis (TB) continues to challenge treatment options, necessitating the exploration of new compounds of novel targets. The mycobacterial respiratory complex cytochrome bc:aa has emerged as a promising target, exemplified by the success of first-in-class inhibitor Q203 in phase 2 clinical trials. However, to fully exploit the potential of this target and to identify the best-in-class inhibitor more compounds need evaluation. Here, we introduce JNJ-2901, a novel Q203 analogue, that demonstrates activity against multidrug-resistant clinical strains at sub-nanomolar concentration and 4-log reduction in bacterial burden in a mouse model of TB infection. Inhibitory studies on purified enzymes validate the nanomolar inhibitions observed in mycobacterial cells. Additionally, cryo-EM structure analysis of cytochrome bc:aa bound to JNJ-2901 reveals the binding pocket at the menaquinol oxidation site (Qp), akin to other substate analogue inhibitors like Q203 and TB47. Validation of the binding site is further achieved by generating and isolating the JNJ-2901 resistant mutations in , followed by purification and resistance analysis of the resistant cytochrome bc:aa complex. Our comprehensive work lays the foundation for further clinical validations of JNJ-2901.
リンクNPJ Drug Discov / PubMed:40191462 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.1 Å
構造データ

51689

9gy6

EMDB-51689, PDB-9gy6:
Mycobacterial cytochrome bc1:aa3 with inhibitor
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

化合物

ChemComp-FES:
FE2/S2 (INORGANIC) CLUSTER

ChemComp-9YF:
(2R)-2-(hexadecanoyloxy)-3-{[(S)-hydroxy{[(1R,2R,3R,4R,5R,6S)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl]oxy}phosphoryl]oxy}propyl (9S)-9-methyloctadecanoate

ChemComp-PLM:
PALMITIC ACID / パルミチン酸

ChemComp-HEM:
PROTOPORPHYRIN IX CONTAINING FE

ChemComp-CDL:
CARDIOLIPIN / リン脂質*YM

PDB-1ire:
Crystal Structure of Co-type nitrile hydratase from Pseudonocardia thermophila

ChemComp-HEC:
HEME C

ChemComp-MQ9:
MENAQUINONE-9

ChemComp-9Y0:
(2R)-3-(((2-aminoethoxy)(hydroxy)phosphoryl)oxy)-2-(palmitoyloxy)propyl (E)-octadec-9-enoate

ChemComp-CU:
COPPER (II) ION

ChemComp-HEA:
HEME-A

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

ChemComp-MQ7:
MENAQUINONE-7 / メナキノン7

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • mycolicibacterium smegmatis mc2 155 (バクテリア)
キーワードOXIDOREDUCTASE / membrane protein / inhibitor complex / mycobacterium / cytochrome bc

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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