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タイトルOptimization of Potent Ligands for the E3 Ligase DCAF15 and Evaluation of Their Use in Heterobifunctional Degraders.
ジャーナル・号・ページJ Med Chem, Vol. 67, Issue 7, Page 5538-5566, Year 2024
掲載日2024年4月11日
著者Simon C C Lucas / Afshan Ahmed / S Neha Ashraf / Argyrides Argyrou / Matthias R Bauer / Gian Marco De Donatis / Sylvain Demanze / Frederik Eisele / Lucia Fusani / Andreas Hock / Ganesh Kadamur / Shuyou Li / Abigail Macmillan-Jones / Iacovos N Michaelides / Christopher Phillips / Marie Rehnström / Magdalena Richter / Monica C Rodrigo-Brenni / Fiona Shilliday / Peng Wang / R Ian Storer /
PubMed 要旨Unlocking novel E3 ligases for use in heterobifunctional PROTAC degraders is of high importance to the pharmaceutical industry. Over-reliance on the current suite of ligands used to recruit E3 ...Unlocking novel E3 ligases for use in heterobifunctional PROTAC degraders is of high importance to the pharmaceutical industry. Over-reliance on the current suite of ligands used to recruit E3 ligases could limit the potential of their application. To address this, potent ligands for DCAF15 were optimized using cryo-EM supported, structure-based design to improve on micromolar starting points. A potent binder, compound , was identified and subsequently conjugated into PROTACs against multiple targets. Following attempts on degrading a number of proteins using DCAF15 recruiting PROTACs, only degradation of BRD4 was observed. Deconvolution of the mechanism of action showed that this degradation was not mediated by DCAF15, thereby highlighting both the challenges faced when trying to expand the toolbox of validated E3 ligase ligands for use in PROTAC degraders and the pitfalls of using BRD4 as a model substrate.
リンクJ Med Chem / PubMed:38513086
手法EM (単粒子)
解像度3.1 - 3.3 Å
構造データ

19406

8rox

EMDB-19406, PDB-8rox:
Structure of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound to compound furan 12
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

19407

8roy

EMDB-19407, PDB-8roy:
Structure of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound to compound furan 24
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

化合物

PDB-1h17:
Pyruvate Formate-Lyase (E.coli) in complex with CoA and the substrate analog oxamate

PDB-1h18:
Pyruvate Formate-Lyase (E.coli) in complex with Pyruvate

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードLIGASE / E3 ligase / Complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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