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タイトルCryo-EM analyses of KIT and oncogenic mutants reveal structural oncogenic plasticity and a target for therapeutic intervention.
ジャーナル・号・ページProc Natl Acad Sci U S A, Vol. 120, Issue 13, Page e2300054120, Year 2023
掲載日2023年3月28日
著者Stefan G Krimmer / Nicole Bertoletti / Yoshihisa Suzuki / Luka Katic / Jyotidarsini Mohanty / Sheng Shu / Sangwon Lee / Irit Lax / Wei Mi / Joseph Schlessinger /
PubMed 要旨The receptor tyrosine kinase KIT and its ligand stem cell factor (SCF) are required for the development of hematopoietic stem cells, germ cells, and other cells. A variety of human cancers, such as ...The receptor tyrosine kinase KIT and its ligand stem cell factor (SCF) are required for the development of hematopoietic stem cells, germ cells, and other cells. A variety of human cancers, such as acute myeloid leukemia, gastrointestinal stromal tumor, and mast cell leukemia, are driven by somatic gain-of-function KIT mutations. Here, we report cryo electron microscopy (cryo-EM) structural analyses of full-length wild-type and two oncogenic KIT mutants, which show that the overall symmetric arrangement of the extracellular domain of ligand-occupied KIT dimers contains asymmetric D5 homotypic contacts juxtaposing the plasma membrane. Mutational analysis of KIT reveals in D5 region an "Achilles heel" for therapeutic intervention. A ligand-sensitized oncogenic KIT mutant exhibits a more comprehensive and stable D5 asymmetric conformation. A constitutively active ligand-independent oncogenic KIT mutant adopts a V-shaped conformation solely held by D5-mediated contacts. Binding of SCF to this mutant fully restores the conformation of wild-type KIT dimers, including the formation of salt bridges responsible for D4 homotypic contacts and other hallmarks of SCF-induced KIT dimerization. These experiments reveal an unexpected structural plasticity of oncogenic KIT mutants and a therapeutic target in D5.
リンクProc Natl Acad Sci U S A / PubMed:36943885 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.17 - 13.1 Å
構造データ

27408

8dfm

EMDB-27408, PDB-8dfm:
Ectodomain of full-length wild-type KIT-SCF dimers
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.45 Å

27410

8dfp

EMDB-27410, PDB-8dfp:
Ectodomain of full-length KIT(DupA502,Y503)-SCF dimers
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.17 Å

27411

8dfq

EMDB-27411, PDB-8dfq:
Ectodomain of full-length KIT(T417I,delta418-419)-SCF dimers
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.96 Å

EMDB-27495: Full-length KIT(T417I,delta418-419) dimers
手法: EM (単粒子) / 解像度: 8.19 Å

EMDB-27496: Full-length KIT(T417I,delta418-419) dimers
手法: EM (単粒子) / 解像度: 13.1 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードTRANSFERASE (転移酵素) / receptor tyrosine kinase (受容体型チロシンキナーゼ) / cell signaling / cancer (悪性腫瘍) / cryo-EM (低温電子顕微鏡法) / KIT / stem cell factor / oncogenic mutant / extracellular domain / asymmetric interface / structural plasticity

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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