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タイトルStructural Basis of Drug Recognition by the Multidrug Transporter ABCG2.
ジャーナル・号・ページJ Mol Biol, Vol. 433, Issue 13, Page 166980, Year 2021
掲載日2021年6月25日
著者Julia Kowal / Dongchun Ni / Scott M Jackson / Ioannis Manolaridis / Henning Stahlberg / Kaspar P Locher /
PubMed 要旨ABCG2 is an ATP-binding cassette (ABC) transporter whose function affects the pharmacokinetics of drugs and contributes to multidrug resistance of cancer cells. While its interaction with the ...ABCG2 is an ATP-binding cassette (ABC) transporter whose function affects the pharmacokinetics of drugs and contributes to multidrug resistance of cancer cells. While its interaction with the endogenous substrate estrone-3-sulfate (ES) has been elucidated at a structural level, the recognition and recruitment of exogenous compounds is not understood at sufficiently high resolution. Here we present three cryo-EM structures of nanodisc-reconstituted, human ABCG2 bound to anticancer drugs tariquidar, topotecan and mitoxantrone. To enable structural insight at high resolution, we used Fab fragments of the ABCG2-specific monoclonal antibody 5D3, which binds to the external side of the transporter but does not interfere with drug-induced stimulation of ATPase activity. We observed that the binding pocket of ABCG2 can accommodate a single tariquidar molecule in a C-shaped conformation, similar to one of the two tariquidar molecules bound to ABCB1, where tariquidar acts as an inhibitor. We also found single copies of topotecan and mitoxantrone bound between key phenylalanine residues. Mutagenesis experiments confirmed the functional importance of two residues in the binding pocket, F439 and N436. Using 3D variability analyses, we found a correlation between substrate binding and reduced dynamics of the nucleotide binding domains (NBDs), suggesting a structural explanation for drug-induced ATPase stimulation. Our findings provide additional insight into how ABCG2 differentiates between inhibitors and substrates and may guide a rational design of new modulators and substrates.
リンクJ Mol Biol / PubMed:33838147
手法EM (単粒子)
解像度3.12 - 3.51 Å
構造データ

12290

7neq

EMDB-12290, PDB-7neq:
Structure of tariquidar-bound ABCG2
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.12 Å

12295

7nez

EMDB-12295, PDB-7nez:
Structure of topotecan-bound ABCG2
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.39 Å

12300

7nfd

EMDB-12300, PDB-7nfd:
Structure of mitoxantrone-bound ABCG2
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.51 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

ChemComp-U9N:
[(2~{S})-3-[2-azanylethoxy(oxidanyl)phosphoryl]oxy-2-decanoyloxy-propyl] octadecanoate

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル / コレステロール

ChemComp-R1H:
tariquidar / XR-9576 / 阻害剤*YM / Tariquidar

ChemComp-HOH:
WATER / 水

ChemComp-TTC:
(S)-10-[(DIMETHYLAMINO)METHYL]-4-ETHYL-4,9-DIHYDROXY-1H-PYRANO[3',4':6,7]INOLIZINO[1,2-B]-QUINOLINE-3,14(4H,12H)-DIONE / トポテカン / 薬剤, 阻害剤*YM / ノギテカン

ChemComp-MIX:
1,4-DIHYDROXY-5,8-BIS({2-[(2-HYDROXYETHYL)AMINO]ETHYL}AMINO)-9,10-ANTHRACENEDIONE / ミトキサントロン / 抗腫瘍剤*YM / ミトキサントロン

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / ABCG2 / tariquidar / substrate / ABC transporter / anticancer drugs (化学療法 (悪性腫瘍)) / cavity 1 / cryo-EM (低温電子顕微鏡法) / topotecan (ノギテカン) / mitoxantrone (ミトキサントロン)

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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