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タイトルBinding of a negative allosteric modulator and competitive antagonist can occur simultaneously at the ionotropic glutamate receptor GluA2.
ジャーナル・号・ページFEBS J, Vol. 288, Issue 3, Page 995-991007, Year 2021
掲載日2020年7月8日
著者Christian Krintel / Jerzy Dorosz / Andreas Haahr Larsen / Thor Seneca Thorsen / Raminta Venskutonytė / Osman Mirza / Michael Gajhede / Thomas Boesen / Jette Sandholm Kastrup /
PubMed 要旨Ionotropic glutamate receptors are ligand-gated ion channels governing neurotransmission in the central nervous system. Three major types of antagonists are known for the AMPA-type receptor GluA2: ...Ionotropic glutamate receptors are ligand-gated ion channels governing neurotransmission in the central nervous system. Three major types of antagonists are known for the AMPA-type receptor GluA2: competitive, noncompetitive (i.e., negative allosteric modulators; NAMs) used for treatment of epilepsy, and uncompetitive antagonists. We here report a 4.65 Å resolution X-ray structure of GluA2, revealing that four molecules of the competitive antagonist ZK200775 and four molecules of the NAM GYKI53655 are capable of binding at the same time. Using negative stain electron microscopy, we show that GYKI53655 alone or ZK200775/GYKI53655 in combination predominantly results in compact receptor forms. The agonist AMPA provides a mixed population of compact and bulgy shapes of GluA2 not impacted by addition of GYKI53655. Taken together, this suggests that the two different mechanisms of antagonism that lead to channel closure are independent and that the distribution between bulgy and compact receptors primarily depends on the ligand bound in the glutamate binding site. DATABASE: The atomic coordinates and structure factors from the crystal structure determination have been deposited in the Protein Data Bank under accession code https://doi.org/10.2210/pdb6RUQ/pdb. The electron microscopy 3D reconstruction volumes have been deposited in EMDB (EMD-4875: Apo; EMD-4920: ZK200775/GYKI53655; EMD-4921: AMPA compact; EMD-4922: AMPA/GYKI53655 bulgy; EMD-4923: GYKI53655; EMD-4924: AMPA bulgy; EMD-4925: AMPA/GYKI53655 compact).
リンクFEBS J / PubMed:32543078
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度4.65 - 26.9 Å
構造データ

EMDB-4875:
Density map of GluA2cryst in the apo state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 17.0 Å

EMDB-4920:
Density map of GluA2cryst with negative allosteric modulator GYKI53655 and competitive antagonist ZK200775
手法: EM (単粒子) / 解像度: 22.6 Å

EMDB-4921:
Density map of GluA2cryst with agonist AMPA, Class 1, compact
手法: EM (単粒子) / 解像度: 26.9 Å

EMDB-4922:
Density map of GluA2cryst with allosteric modulator GYKI53655 and agonist AMPA, Class 2, loose
手法: EM (単粒子) / 解像度: 24.6 Å

EMDB-4923:
Density map of GluA2cryst with negative allosteric modulator GYKI53655
手法: EM (単粒子) / 解像度: 18.2 Å

EMDB-4924:
Density map of GluA2cryst with agonist AMPA, Class 2, loose
手法: EM (単粒子) / 解像度: 26.9 Å

EMDB-4925:
Density map of GluA2cryst with allosteric modulator GYKI53655 and agonist AMPA, Class 1, compact
手法: EM (単粒子) / 解像度: 19.5 Å

PDB-6ruq:
Structure of GluA2cryst in complex the antagonist ZK200775 and the negative allosteric modulator GYKI53655 at 4.65 A resolution
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 4.65 Å

化合物

ChemComp-GYK:
(8R)-5-(4-aminophenyl)-N,8-dimethyl-8,9-dihydro-2H,7H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-7-carboxamide / (8R)-5-(4-アミノフェニル)-8,9-ジヒドロ-N,8-ジメチル-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,(以下略)

ChemComp-ZK1:
{[7-morpholin-4-yl-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]methyl}phosphonic acid / ZK-200775 / アンタゴニスト, 薬剤*YM

由来
  • rattus norvegicus (ドブネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Receptor Negative allosteric modulator Antagonist Non-competitve antagonist

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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