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- EMDB-66420: IL-33 and Itepekimab fab and Tozorakimab fab ternary complex structure -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-66420
タイトルIL-33 and Itepekimab fab and Tozorakimab fab ternary complex structure
マップデータ
試料
  • 複合体: IL-33 and Itepekimab fab and Tozorakimab fab ternary complex structure
    • タンパク質・ペプチド: Interleukin-33 (109-270)
    • タンパク質・ペプチド: Tozorakimab-L chain
    • タンパク質・ペプチド: Tozorakimab-H chain
    • タンパク質・ペプチド: Itepekimab-K chain
    • タンパク質・ペプチド: Itepekimab-H chain
キーワードIL33 / antibody Itepekimab fab / antibody Tozorakimab fab / CYTOKINE/IMMUNE SYSTEM / CYTOKINE-IMMUNE SYSTEM complex
機能・相同性
機能・相同性情報


interleukin-33 receptor binding / negative regulation of macrophage proliferation / positive regulation of cellular defense response / Interleukin-33 signaling / positive regulation of MHC class I biosynthetic process / negative regulation of immunoglobulin production / microglial cell activation involved in immune response / negative regulation of T-helper 1 type immune response / negative regulation of leukocyte migration / negative regulation of inflammatory response to wounding ...interleukin-33 receptor binding / negative regulation of macrophage proliferation / positive regulation of cellular defense response / Interleukin-33 signaling / positive regulation of MHC class I biosynthetic process / negative regulation of immunoglobulin production / microglial cell activation involved in immune response / negative regulation of T-helper 1 type immune response / negative regulation of leukocyte migration / negative regulation of inflammatory response to wounding / antibacterial innate immune response / positive regulation of glycoprotein biosynthetic process / microglial cell proliferation / interleukin-33-mediated signaling pathway / positive regulation of type 2 immune response / positive regulation of interleukin-5 production / positive regulation of interleukin-13 production / positive regulation of MHC class II biosynthetic process / positive regulation of macrophage activation / type 2 immune response / positive regulation of neuroinflammatory response / positive regulation of immunoglobulin production / positive regulation of interleukin-4 production / negative regulation of type II interferon production / macrophage differentiation / transport vesicle / extrinsic apoptotic signaling pathway / positive regulation of chemokine production / cytokine activity / positive regulation of cytokine production / positive regulation of interleukin-6 production / response to wounding / positive regulation of tumor necrosis factor production / protein import into nucleus / positive regulation of inflammatory response / PIP3 activates AKT signaling / positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / chromosome / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / gene expression / defense response to virus / Ub-specific processing proteases / positive regulation of gene expression / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / : / extracellular region / nucleoplasm / nucleus / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Interleukin-33 / : / Interleukin 33
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.64 Å
データ登録者Wang XQ / Wang Y
資金援助 中国, 1件
OrganizationGrant number国
Ministry of Science and Technology (MoST, China)2022YFF1203103 中国
引用ジャーナル: MAbs / 年: 2026
タイトル: Structures of clinical antibodies bound to IL-33 uncover two distinct epitopes underlying differential efficacy.
著者: Jing Chen / Yue Wang / Xinquan Wang /
要旨: Interleukin-33 (IL-33), an alarmin cytokine of the IL-1 family, drives type 2 inflammation through signaling via the ST2 and IL-1RAcP receptors, making it a critical therapeutic target for ...Interleukin-33 (IL-33), an alarmin cytokine of the IL-1 family, drives type 2 inflammation through signaling via the ST2 and IL-1RAcP receptors, making it a critical therapeutic target for inflammatory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Current therapeutic strategies have primarily focused on antibodies that target IL-33 or ST2 to disrupt their specific interaction. However, the structural mechanisms underlying antibody-mediated neutralization of IL-33 remain poorly understood. Here, we report the structures of three antibodies in clinical trial - etokimab, itepekimab, and tozorakimab - complexed with IL-33, determined by X-ray crystallography and cryo-electron microscopy. Structural analysis reveals two distinct neutralizing epitopes on IL-33, termed Epitope 1 at IL-33/ST2 binding Site 1 and Epitope 2 at IL-33/ST2 binding Site 2. Tozorakimab, which targets Epitope 1, completely blocks ST2 engagement by sterically occluding the ST2 D1-D2 domain-binding interface. In contrast, etokimab and itepekimab, which recognize Epitope 2, interfere with IL-33 recognition of the ST2 D3 domain and thereby only partially inhibit ST2 binding. These structural and biochemical findings provide a molecular explanation for the differential efficacy of the three antibodies in inhibiting IL-33 signaling in cellular assays. Collectively, our results provide valuable insights into the molecular determinants of efficacy for existing IL-33 therapeutics and offer a structural framework for the rational design of next-generation IL-33 targeted inhibitors.
履歴
登録2025年9月29日-
ヘッダ(付随情報) 公開2026年3月18日-
マップ公開2026年3月18日-
更新2026年3月18日-
現状2026年3月18日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_66420.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_66420.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.07 Å/pix.
x 320 pix.
= 343.744 Å		1.07 Å/pix.
x 320 pix.
= 343.744 Å		1.07 Å/pix.
x 320 pix.
= 343.744 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.0742 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.4
最小 - 最大-0.3181779 - 1.4582896
平均 (標準偏差)-0.000561279 (±0.025101777)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 343.74402 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_66420_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_66420_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : IL-33 and Itepekimab fab and Tozorakimab fab ternary complex structure

全体名称: IL-33 and Itepekimab fab and Tozorakimab fab ternary complex structure
要素
  • 複合体: IL-33 and Itepekimab fab and Tozorakimab fab ternary complex structure
    • タンパク質・ペプチド: Interleukin-33 (109-270)
    • タンパク質・ペプチド: Tozorakimab-L chain
    • タンパク質・ペプチド: Tozorakimab-H chain
    • タンパク質・ペプチド: Itepekimab-K chain
    • タンパク質・ペプチド: Itepekimab-H chain

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超分子 #1: IL-33 and Itepekimab fab and Tozorakimab fab ternary complex structure

超分子名称: IL-33 and Itepekimab fab and Tozorakimab fab ternary complex structure
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #4, #2, #5, #3, #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Itepekimab-H chain

分子名称: Itepekimab-H chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.336883 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: EVQLVESGGN LEQPGGSLRL SCTASGFTFS RSAMNWVRRA PGKGLEWVSG ISGSGGRTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLSAE DTAAYYCAKD SYTTSWYGGM DVWGHGTTVT VSSASTKGPS VFPLAPSSKS TSGGTAALGC LVKDYFPEPV T VSWNSGAL ...文字列:
EVQLVESGGN LEQPGGSLRL SCTASGFTFS RSAMNWVRRA PGKGLEWVSG ISGSGGRTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLSAE DTAAYYCAKD SYTTSWYGGM DVWGHGTTVT VSSASTKGPS VFPLAPSSKS TSGGTAALGC LVKDYFPEPV T VSWNSGAL TSGVHTFPAV LQSSGLYSLS SVVTVPSSSL GTQTYICNVN HKPSNTKVDK RVE

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分子 #2: Tozorakimab-L chain

分子名称: Tozorakimab-L chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 22.409814 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: SYVLTQPPSV SVSPGQTASI TCSGEGMGDK YAAWYQQKPG QSPVLVIYRD TKRPSGIPER FSGSNSGNTA TLTISGTQAM DEADYYCGV IQDNTGVFGG GTKLTVLGQP KAAPSVTLFP PSSEELQANK ATLVCLISDF YPGAVTVAWK ADSSPVKAGV E TTTPSKQS ...文字列:
SYVLTQPPSV SVSPGQTASI TCSGEGMGDK YAAWYQQKPG QSPVLVIYRD TKRPSGIPER FSGSNSGNTA TLTISGTQAM DEADYYCGV IQDNTGVFGG GTKLTVLGQP KAAPSVTLFP PSSEELQANK ATLVCLISDF YPGAVTVAWK ADSSPVKAGV E TTTPSKQS NNKYAASSYL SLTPEQWKSH RSYSCQVTHE GSTVEKTVAP TECS

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分子 #3: Itepekimab-K chain

分子名称: Itepekimab-K chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.282912 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: DIQMTQSPSS VSASVGDRVT ITCRASQGIF SWLAWYQQKP GKAPKLLIYA ASSLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFAIYYCQ QANSVPITFG QGTRLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS Q ESVTEQDS ...文字列:
DIQMTQSPSS VSASVGDRVT ITCRASQGIF SWLAWYQQKP GKAPKLLIYA ASSLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFAIYYCQ QANSVPITFG QGTRLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS Q ESVTEQDS KDSTYSLSST LTLSKADYEK HKVYACEVTH QGLSSPVTKS FNRGEC

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分子 #4: Interleukin-33 (109-270)

分子名称: Interleukin-33 (109-270) / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 17.912027 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
ITGISPITEY LASLSTYNDQ SITFALEDES YEIYVEDLKK DEKKDKVLLS YYESQHPSNE SGDGVDGKML MVTLSPTKDF WLHANNKEH SVELHKCEKP LPDQAFFVLH NMHSNCVSFE CKTDPGVFIG VKDNHLALIK VDSSENLSTE NILFKLSET

UniProtKB: Interleukin-33

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分子 #5: Tozorakimab-H chain

分子名称: Tozorakimab-H chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 24.22424 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYAMSWVRQA PGKGLEWVSG ISAIDQSTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAE DTAVYYCARQ KFMQLWGGGL RYPFGYWGQG TMVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF P EPVTVSWN ...文字列:
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYAMSWVRQA PGKGLEWVSG ISAIDQSTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAE DTAVYYCARQ KFMQLWGGGL RYPFGYWGQG TMVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF P EPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI CNVNHKPSNT KVDKRVEPK

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: NONE
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.64 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 193399
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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