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- EMDB-52248: TRPML1 in complex with compound 9a -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-52248
タイトルTRPML1 in complex with compound 9a
マップデータCryoSPARC sharpened masked filtered map
試料
  • 複合体: Mucolipin-1
    • タンパク質・ペプチド: Mucolipin-1
  • リガンド: (2R)-3-{[(S)-hydroxy{[(1S,2R,3R,4S,5S,6R)-2,4,6-trihydroxy-3,5-bis(phosphonooxy)cyclohexyl]oxy}phosphoryl]oxy}propane-1,2-diyl dioctanoate
  • リガンド: HEXANE
  • リガンド: DODECANE
  • リガンド: DECANE
  • リガンド: N-OCTANE
  • リガンド: DIUNDECYL PHOSPHATIDYL CHOLINE
  • リガンド: N-[(1R,2R)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl]benzenesulfonamide
  • リガンド: Octadecane
  • リガンド: water
キーワードIon channel / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of lysosome organization / calcium ion export / intracellularly phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate-gated monatomic cation channel activity / phagosome maturation / NAADP-sensitive calcium-release channel activity / iron ion transmembrane transporter activity / iron ion transmembrane transport / Transferrin endocytosis and recycling / cellular response to pH / monoatomic anion channel activity ...positive regulation of lysosome organization / calcium ion export / intracellularly phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate-gated monatomic cation channel activity / phagosome maturation / NAADP-sensitive calcium-release channel activity / iron ion transmembrane transporter activity / iron ion transmembrane transport / Transferrin endocytosis and recycling / cellular response to pH / monoatomic anion channel activity / intracellular zinc ion homeostasis / ligand-gated calcium channel activity / TRP channels / sodium channel activity / intracellular vesicle / autophagosome maturation / monoatomic cation transport / potassium channel activity / monoatomic cation channel activity / phagocytic cup / release of sequestered calcium ion into cytosol / cellular response to calcium ion / transferrin transport / calcium ion transmembrane transport / calcium channel activity / phagocytic vesicle membrane / late endosome / late endosome membrane / protein homotetramerization / adaptive immune response / lysosome / signaling receptor complex / endosome membrane / lysosomal membrane / lipid binding / Golgi apparatus / nucleoplasm / membrane / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
: / Mucolipin / : / Mucolipin, extracytosolic domain / Polycystin cation channel, PKD1/PKD2 / Polycystin cation channel
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.4 Å
データ登録者Reeks J / Mahajan P / Clark M / Cowan SR / Di Daniel E / Earl CP / Fisher S / Holvey RS / Jackson SM / Lloyd-Evans E ...Reeks J / Mahajan P / Clark M / Cowan SR / Di Daniel E / Earl CP / Fisher S / Holvey RS / Jackson SM / Lloyd-Evans E / Morgillo CM / Mortenson PN / O'Reilly M / Richardson CJ / Schopf P / Tams DM / Waller-Evans H / Ward SE / Whibley S / Williams PA / Johnson CN
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Structure / 年: 2025
タイトル: High throughput cryo-EM provides structural understanding for modulators of the lysosomal ion channel TRPML1.
著者: Judith Reeks / Pravin Mahajan / Mellissa Clark / Suzanna R Cowan / Elena Di Daniel / Christopher P Earl / Samantha Fisher / Rhian S Holvey / Scott M Jackson / Emyr Lloyd-Evans / Carmine M ...著者: Judith Reeks / Pravin Mahajan / Mellissa Clark / Suzanna R Cowan / Elena Di Daniel / Christopher P Earl / Samantha Fisher / Rhian S Holvey / Scott M Jackson / Emyr Lloyd-Evans / Carmine M Morgillo / Paul N Mortenson / Marc O'Reilly / Caroline J Richardson / Patrick Schöpf / Daniel M Tams / Helen Waller-Evans / Simon E Ward / Stuart Whibley / Pamela A Williams / Christopher N Johnson /
要旨: Access to high-resolution structural data for protein-ligand complexes is a prerequisite for structure-based medicinal chemistry, where the ability to iterate cycles of design-structure-redesign is ...Access to high-resolution structural data for protein-ligand complexes is a prerequisite for structure-based medicinal chemistry, where the ability to iterate cycles of design-structure-redesign is highly desirable. For proteins refractory to X-ray crystallography, such as integral membrane proteins, enablement of high throughput structure determination by cryoelectron microscopy (cryo-EM) has the potential to be transformational for structure-based design. We have applied such an approach to the lysosomal ion channel transient receptor potential mucolipin 1 (TRPML1) in complex with ten chemically diverse modulators, both agonists and antagonists. The resulting depth of high-resolution structural data generated provides important insights into protein-ligand structure-function relationships, including mechanistic understanding of ligand-induced channel pore opening and closing. Moreover, the knowledge gained has the potential to support iterative design cycles toward improved modulators of this important biological target.
履歴
登録2024年12月4日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年6月4日-
マップ公開2025年6月4日-
更新2025年12月17日-
現状2025年12月17日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_52248.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_52248.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 783.5 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈CryoSPARC sharpened masked filtered map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.64 Å/pix.
x 590 pix.
= 379.429 Å		0.64 Å/pix.
x 590 pix.
= 379.429 Å		0.64 Å/pix.
x 590 pix.
= 379.429 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.6431 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.417
最小 - 最大-1.3255459 - 2.5521603
平均 (標準偏差)0.0029210856 (±0.04107902)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ590590590
Spacing590590590
セルA=B=C: 379.42902 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_52248_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
追加マップ: CryoSPARC sharpened masked filtered map rescaled to 0.5 A/pix

ファイルemd_52248_additional_1.map
注釈CryoSPARC sharpened masked filtered map rescaled to 0.5 A/pix
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
追加マップ: CryoSPARC sharpened unmasked unfiltered map

ファイルemd_52248_additional_2.map
注釈CryoSPARC sharpened unmasked unfiltered map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: CryoSPARC non-uniform refinement half map 1

ファイルemd_52248_half_map_1.map
注釈CryoSPARC non-uniform refinement half map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: CryoSPARC non-uniform refinement half map 2

ファイルemd_52248_half_map_2.map
注釈CryoSPARC non-uniform refinement half map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Mucolipin-1

全体名称: Mucolipin-1
要素
  • 複合体: Mucolipin-1
    • タンパク質・ペプチド: Mucolipin-1
  • リガンド: (2R)-3-{[(S)-hydroxy{[(1S,2R,3R,4S,5S,6R)-2,4,6-trihydroxy-3,5-bis(phosphonooxy)cyclohexyl]oxy}phosphoryl]oxy}propane-1,2-diyl dioctanoate
  • リガンド: HEXANE
  • リガンド: DODECANE
  • リガンド: DECANE
  • リガンド: N-OCTANE
  • リガンド: DIUNDECYL PHOSPHATIDYL CHOLINE
  • リガンド: N-[(1R,2R)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl]benzenesulfonamide
  • リガンド: Octadecane
  • リガンド: water

+
超分子 #1: Mucolipin-1

超分子名称: Mucolipin-1 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 281 KDa

+
分子 #1: Mucolipin-1

分子名称: Mucolipin-1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 70.518469 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MHHHHHHHHG GSDYKDHDGD YKDHDIDYKD DDDKGGSGGS ENLYFQGPGT APAGPRGSET ERLLTPNPGY GTQAGPSPAP PTPPEEEDL RRRLKYFFMS PCDKFRAKGR KPCKLMLQVV KILVVTVQLI LFGLSNQLAV TFREENTIAF RHLFLLGYSD G ADDTFAAY ...文字列:
MHHHHHHHHG GSDYKDHDGD YKDHDIDYKD DDDKGGSGGS ENLYFQGPGT APAGPRGSET ERLLTPNPGY GTQAGPSPAP PTPPEEEDL RRRLKYFFMS PCDKFRAKGR KPCKLMLQVV KILVVTVQLI LFGLSNQLAV TFREENTIAF RHLFLLGYSD G ADDTFAAY TREQLYQAIF HAVDQYLALP DVSLGRYAYV RGGGDPWTNG SGLALCQRYY HRGHVDPAND TFDIDPMVVT DC IQVDPPE RPPPPPSDDL TLLESSSSYK NLTLKFHKLV NVTIHFRLKT INLQSLINNE IPDCYTFSVL ITFDNKAHSG RIP ISLETQ AHIQECKHPS VFQHGDNSFR LLFDVVVILT CSLSFLLCAR SLLRGFLLQN EFVGFMWRQR GRVISLWERL EFVN GWYIL LVTSDVLTIS GTIMKIGIEA KNLASYDVCS ILLGTSTLLV WVGVIRYLTF FHNYNILIAT LRVALPSVMR FCCCV AVIY LGYCFCGWIV LGPYHVKFRS LSMVSECLFS LINGDDMFVT FAAMQAQQGR SSLVWLFSQL YLYSFISLFI YMVLSL FIA LITGAYDTIK HPGGAGAEES ELQAYIAQCQ DSPTSGKFRR GSGSACSLLC CCGRDPSEEH SLLVN

UniProtKB: Mucolipin-1

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分子 #3: (2R)-3-{[(S)-hydroxy{[(1S,2R,3R,4S,5S,6R)-2,4,6-trihydroxy-3,5-bi...

分子名称: (2R)-3-{[(S)-hydroxy{[(1S,2R,3R,4S,5S,6R)-2,4,6-trihydroxy-3,5-bis(phosphonooxy)cyclohexyl]oxy}phosphoryl]oxy}propane-1,2-diyl dioctanoate
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: EUJ
分子量理論値: 746.566 Da
Chemical component information

ChemComp-EUJ:
(2R)-3-{[(S)-hydroxy{[(1S,2R,3R,4S,5S,6R)-2,4,6-trihydroxy-3,5-bis(phosphonooxy)cyclohexyl]oxy}phosphoryl]oxy}propane-1,2-diyl dioctanoate

+
分子 #4: HEXANE

分子名称: HEXANE / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 12 / 式: HEX
分子量理論値: 86.175 Da
Chemical component information

ChemComp-HEX:
HEXANE

+
分子 #5: DODECANE

分子名称: DODECANE / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 4 / 式: D12
分子量理論値: 170.335 Da
Chemical component information

ChemComp-D12:
DODECANE

+
分子 #6: DECANE

分子名称: DECANE / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 12 / 式: D10
分子量理論値: 142.282 Da
Chemical component information

ChemComp-D10:
DECANE

+
分子 #7: N-OCTANE

分子名称: N-OCTANE / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 4 / 式: OCT
分子量理論値: 114.229 Da
Chemical component information

ChemComp-OCT:
N-OCTANE

+
分子 #8: DIUNDECYL PHOSPHATIDYL CHOLINE

分子名称: DIUNDECYL PHOSPHATIDYL CHOLINE / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 4 / 式: PLC
分子量理論値: 622.834 Da
Chemical component information

ChemComp-PLC:
DIUNDECYL PHOSPHATIDYL CHOLINE / リン脂質*YM

+
分子 #9: N-[(1R,2R)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl]benzen...

分子名称: N-[(1R,2R)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl]benzenesulfonamide
タイプ: ligand / ID: 9 / コピー数: 4 / 式: A1IV3
分子量理論値: 429.576 Da

+
分子 #10: Octadecane

分子名称: Octadecane / タイプ: ligand / ID: 10 / コピー数: 4 / 式: 8K6
分子量理論値: 254.494 Da
Chemical component information

ChemComp-8K6:
Octadecane

+
分子 #11: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 11 / コピー数: 196 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度5 mg/mL
緩衝液pH: 7
構成要素:
濃度名称
20.0 mMHEPES
150.0 mMSodium chloride
0.0052 %GDN
グリッドモデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 雰囲気: AIR
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 平均電子線量: 39.3 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 50.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm / 倍率（公称値）: 120000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正ソフトウェア:
名称詳細
CTFFIND (ver. 4)For initial estimation
cryoSPARC (ver. 4)For CTF refinement

タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C4 (4回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.4 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4) / 使用した粒子像数: 151041
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4)

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原子モデル構築 1

初期モデルChain - Source name: Other / Chain - Initial model type: experimental model / 詳細: In house structure
精密化空間: REAL / 温度因子: 70
得られたモデル

PDB-9hla:
TRPML1 in complex with compound 9a

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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