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- EMDB-51338: Cryo-EM structure of KBTBD4 WT-HDAC2 2:2 complex mediated by mole... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-51338
タイトルCryo-EM structure of KBTBD4 WT-HDAC2 2:2 complex mediated by molecular glue UM171
マップデータFSC-calculated nominal resolution is 2.9 angstrom. Practical resolution on manual inspection is closer to 4 angstrom in some local areas. The DeepEMhancer map was generated and used for model building
試料
  • 複合体: KBTBD4 WT-HDAC2 2:2 complex mediated by molecular glue UM171
    • タンパク質・ペプチド: Isoform 1 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
    • タンパク質・ペプチド: Histone deacetylase 2
  • リガンド: (1r,4r)-N~1~-[(7P)-2-benzyl-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl]cyclohexane-1,4-diamine
  • リガンド: ZINC ION
キーワードE3 ligase / deacetylase / ubiquitylation / transcription / molecular glue / complex / LIGASE
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of male mating behavior / protein de-2-hydroxyisobutyrylase activity / negative regulation of peptidyl-lysine acetylation / protein lysine delactylase activity / p75NTR negatively regulates cell cycle via SC1 / epidermal cell differentiation / negative regulation of dendritic spine development / : / histone decrotonylase activity / fungiform papilla formation ...positive regulation of male mating behavior / protein de-2-hydroxyisobutyrylase activity / negative regulation of peptidyl-lysine acetylation / protein lysine delactylase activity / p75NTR negatively regulates cell cycle via SC1 / epidermal cell differentiation / negative regulation of dendritic spine development / : / histone decrotonylase activity / fungiform papilla formation / negative regulation of MHC class II biosynthetic process / behavioral response to ethanol / positive regulation of interleukin-1 production / NuRD complex / regulation of cell fate specification / negative regulation of transcription by competitive promoter binding / EGR2 and SOX10-mediated initiation of Schwann cell myelination / tubulin deacetylase activity / negative regulation of stem cell population maintenance / histone H4K16 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / ESC/E(Z) complex / histone H4K5 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H4K8 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H3K4 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H3K14 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H4K12 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone deacetylase / regulation of stem cell differentiation / cellular response to dopamine / STAT3 nuclear events downstream of ALK signaling / cardiac muscle hypertrophy / histone H3K9 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / response to caffeine / protein lysine deacetylase activity / 加水分解酵素; ペプチド以外のCN結合加水分解酵素; 鎖状アミドに作用 / embryonic digit morphogenesis / histone deacetylase activity / Notch-HLH transcription pathway / Sin3-type complex / positive regulation of stem cell population maintenance / eyelid development in camera-type eye / dendrite development / odontogenesis of dentin-containing tooth / response to amyloid-beta / positive regulation of proteolysis / RNA Polymerase I Transcription Initiation / histone deacetylase complex / positive regulation of oligodendrocyte differentiation / Regulation of MECP2 expression and activity / positive regulation of collagen biosynthetic process / hair follicle placode formation / response to hyperoxia / NF-kappaB binding / FOXO-mediated transcription of oxidative stress, metabolic and neuronal genes / positive regulation of epithelial to mesenchymal transition / Transcriptional regulation of brown and beige adipocyte differentiation by EBF2 / MECP2 regulates neuronal receptors and channels / cellular response to transforming growth factor beta stimulus / cellular response to retinoic acid / Regulation of TP53 Activity through Acetylation / heat shock protein binding / response to amphetamine / SUMOylation of chromatin organization proteins / negative regulation of cell migration / ERCC6 (CSB) and EHMT2 (G9a) positively regulate rRNA expression / Regulation of PTEN gene transcription / Regulation of endogenous retroelements by KRAB-ZFP proteins / Regulation of endogenous retroelements by Piwi-interacting RNAs (piRNAs) / HDACs deacetylate histones / negative regulation of DNA-binding transcription factor activity / response to nicotine / promoter-specific chromatin binding / negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway / circadian regulation of gene expression / response to cocaine / NoRC negatively regulates rRNA expression / protein modification process / NOTCH1 Intracellular Domain Regulates Transcription / cellular response to hydrogen peroxide / histone deacetylase binding / Constitutive Signaling by NOTCH1 PEST Domain Mutants / Constitutive Signaling by NOTCH1 HD+PEST Domain Mutants / heterochromatin formation / positive regulation of tumor necrosis factor production / negative regulation of neuron projection development / Factors involved in megakaryocyte development and platelet production / cellular response to heat / RNA polymerase II-specific DNA-binding transcription factor binding / response to lipopolysaccharide / histone binding / Potential therapeutics for SARS / chromosome, telomeric region / chromatin remodeling / response to xenobiotic stimulus / negative regulation of DNA-templated transcription / positive regulation of cell population proliferation / chromatin binding / negative regulation of apoptotic process / chromatin / positive regulation of DNA-templated transcription
類似検索 - 分子機能
Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / KBTBD4, BTB/POZ domain / KBTBD4, BACK domain / Kelch repeat type 2 / Kelch motif / Histone deacetylase / BTB-kelch protein / BTB/Kelch-associated / BTB And C-terminal Kelch / BTB And C-terminal Kelch ...Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / KBTBD4, BTB/POZ domain / KBTBD4, BACK domain / Kelch repeat type 2 / Kelch motif / Histone deacetylase / BTB-kelch protein / BTB/Kelch-associated / BTB And C-terminal Kelch / BTB And C-terminal Kelch / Kelch-type beta propeller / : / Histone deacetylase family / Histone deacetylase domain / Histone deacetylase domain superfamily / Histone deacetylase domain / Ureohydrolase domain superfamily / BTB/POZ domain / BTB domain profile. / Broad-Complex, Tramtrack and Bric a brac / BTB/POZ domain / SKP1/BTB/POZ domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Histone deacetylase 2 / Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Chen Z / Chi G / Pike ACW / Montes B / Bullock AN
資金援助 英国, スイス, 2件
OrganizationGrant number国
Cancer Research UKDRCNPG-May21/100002 英国
Innovative Medicines Initiative875510 スイス
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Structural mimicry of UM171 and neomorphic cancer mutants co-opts E3 ligase KBTBD4 for HDAC1/2 recruitment.
著者: Zhuoyao Chen / Gamma Chi / Timea Balo / Xiangrong Chen / Beatriz Ralsi Montes / Steven C Clifford / Vincenzo D'Angiolella / Timea Szabo / Arpad Kiss / Tibor Novak / András Herner / András ...著者: Zhuoyao Chen / Gamma Chi / Timea Balo / Xiangrong Chen / Beatriz Ralsi Montes / Steven C Clifford / Vincenzo D'Angiolella / Timea Szabo / Arpad Kiss / Tibor Novak / András Herner / András Kotschy / Alex N Bullock /
要旨: Neomorphic mutations and drugs can elicit unanticipated effects that require mechanistic understanding to inform clinical practice. Recurrent indel mutations in the Kelch domain of the KBTBD4 E3 ...Neomorphic mutations and drugs can elicit unanticipated effects that require mechanistic understanding to inform clinical practice. Recurrent indel mutations in the Kelch domain of the KBTBD4 E3 ligase rewire epigenetic programs for stemness in medulloblastoma by recruiting LSD1-CoREST-HDAC1/2 complexes as neo-substrates for ubiquitination and degradation. UM171, an investigational drug for haematopoietic stem cell transplantation, was found to degrade LSD1-CoREST-HDAC1/2 complexes in a wild-type KBTBD4-dependent manner, suggesting a potential common mode of action. Here, we identify that these neomorphic interactions are mediated by the HDAC deacetylase domain. Cryo-EM studies of both wild-type and mutant KBTBD4 capture 2:1 and 2:2 KBTBD4-HDAC2 complexes, as well as a 2:1:1 KBTBD4-HDAC2-CoREST1 complex, at resolutions spanning 2.7 to 3.3 Å. The mutant and drug-induced complexes adopt similar structural assemblies requiring both Kelch domains in the KBTBD4 dimer for each HDAC2 interaction. UM171 is identified as a bona fide molecular glue binding across the ternary interface. Most strikingly, the indel mutation reshapes the same surface of KBTBD4 providing an example of a natural mimic of a molecular glue. Together, the structures provide mechanistic understanding of neomorphic KBTBD4, while structure-activity relationship (SAR) analysis of UM171 reveals analog S234984 as a more potent molecular glue for future studies.
履歴
登録2024年8月13日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年4月9日-
マップ公開2025年4月9日-
更新2025年4月9日-
現状2025年4月9日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_51338.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_51338.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈FSC-calculated nominal resolution is 2.9 angstrom. Practical resolution on manual inspection is closer to 4 angstrom in some local areas. The DeepEMhancer map was generated and used for model building
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 299.52 Å		0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 299.52 Å		0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 299.52 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.832 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.12
最小 - 最大-0.6153495 - 1.0975705
平均 (標準偏差)0.0003948601 (±0.021454984)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 299.52002 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_51338_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
ハーフマップ: #2

ファイルemd_51338_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
ハーフマップ: #1

ファイルemd_51338_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : KBTBD4 WT-HDAC2 2:2 complex mediated by molecular glue UM171

全体名称: KBTBD4 WT-HDAC2 2:2 complex mediated by molecular glue UM171
要素
  • 複合体: KBTBD4 WT-HDAC2 2:2 complex mediated by molecular glue UM171
    • タンパク質・ペプチド: Isoform 1 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
    • タンパク質・ペプチド: Histone deacetylase 2
  • リガンド: (1r,4r)-N~1~-[(7P)-2-benzyl-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl]cyclohexane-1,4-diamine
  • リガンド: ZINC ION

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超分子 #1: KBTBD4 WT-HDAC2 2:2 complex mediated by molecular glue UM171

超分子名称: KBTBD4 WT-HDAC2 2:2 complex mediated by molecular glue UM171
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Isoform 1 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4

分子名称: Isoform 1 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 58.208742 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MESPEEPGAS MDENYFVNYT FKDRSHSGRV AQGIMKLCLE EELFADVTIS VEGREFQLHR LVLSAQSCFF RSMFTSNLKE AHNRVIVLQ DVSESVFQLL VDYIYHGTVK LRAEELQEIY EVSDMYQLTS LFEECSRFLA RTVQVGNCLQ VMWLADRHSD P ELYTAAKH ...文字列:
MESPEEPGAS MDENYFVNYT FKDRSHSGRV AQGIMKLCLE EELFADVTIS VEGREFQLHR LVLSAQSCFF RSMFTSNLKE AHNRVIVLQ DVSESVFQLL VDYIYHGTVK LRAEELQEIY EVSDMYQLTS LFEECSRFLA RTVQVGNCLQ VMWLADRHSD P ELYTAAKH CAKTHLAQLQ NTEEFLHLPH RLLTDIISDG VPCSQNPTEA IEAWINFNKE EREAFAESLR TSLKEIGENV HI YLIGKES SRTHSLAVSL HCAEDDSISV SGQNSLCHQI TAACKHGGDL YVVGGSIPRR MWKCNNATVD WEWCAPLPRD RLQ HTLVSV PGKDAIYSLG GKTLQDTLSN AVIYYRVGDN VWTETTQLEV AVSGAAGANL NGIIYLLGGE ENDLDFFTKP SRLI QCFDT ETDKCHVKPY VLPFAGRMHA AVHKDLVFIV AEGDSLVCYN PLLDSFTRLC LPEAWSSAPS LWKIASCNGS IYVFR DRYK KGDANTYKLD PATSAVTVTR GIKVLLTNLQ FVLA

UniProtKB: Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4

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分子 #2: Histone deacetylase 2

分子名称: Histone deacetylase 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: histone deacetylase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 55.443156 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MAYSQGGGKK KVCYYYDGDI GNYYYGQGHP MKPHRIRMTH NLLLNYGLYR KMEIYRPHKA TAEEMTKYHS DEYIKFLRSI RPDNMSEYS KQMQRFNVGE DCPVFDGLFE FCQLSTGGSV AGAVKLNRQQ TDMAVNWAGG LHHAKKSEAS GFCYVNDIVL A ILELLKYH ...文字列:
MAYSQGGGKK KVCYYYDGDI GNYYYGQGHP MKPHRIRMTH NLLLNYGLYR KMEIYRPHKA TAEEMTKYHS DEYIKFLRSI RPDNMSEYS KQMQRFNVGE DCPVFDGLFE FCQLSTGGSV AGAVKLNRQQ TDMAVNWAGG LHHAKKSEAS GFCYVNDIVL A ILELLKYH QRVLYIDIDI HHGDGVEEAF YTTDRVMTVS FHKYGEYFPG TGDLRDIGAG KGKYYAVNFP MRDGIDDESY GQ IFKPIIS KVMEMYQPSA VVLQCGADSL SGDRLGCFNL TVKGHAKCVE VVKTFNLPLL MLGGGGYTIR NVARCWTYET AVA LDCEIP NELPYNDYFE YFGPDFKLHI SPSNMTNQNT PEYMEKIKQR LFENLRMLPH APGVQMQAIP EDAVHEDSGD EDGE DPDKR ISIRASDKRI ACDEEFSDSE DEGEGGRRNV ADHKKGAKKA RIEEDKKETE DKKTDVKEED KSKDNSGEKT DTKGT KSEQ LSNP

UniProtKB: Histone deacetylase 2

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分子 #3: (1r,4r)-N~1~-[(7P)-2-benzyl-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-9H-pyri...

分子名称: (1r,4r)-N~1~-[(7P)-2-benzyl-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl]cyclohexane-1,4-diamine
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: A1ACV
分子量理論値: 453.542 Da

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分子 #4: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.4 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
構成要素:
濃度式名称
50.0 mMC8H18N2O4SHEPES
150.0 mMNaClsodium Chloride
5.0 mMMgCl2magnesium dichloride
5.0 %C3H5(OH)3glycerol
0.5 mMC9H15O6PTCEP
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
デジタル化 - サイズ - 横: 5760 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 4092 pixel / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 12732 / 平均電子線量: 38.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 50.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 3.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm / 倍率（公称値）: 105000
試料ステージホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 13588054
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 356933
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデル
PDB IDChain

7zzt

source_name: PDB, initial_model_type: experimental model

0-f1

source_name: AlphaFold, initial_model_type: in silico model
詳細Initial local fitting was done using Chimera. Then Coot and Phenix was used for model refinement and validation.
精密化プロトコル: FLEXIBLE FIT / 温度因子: 122.7
得られたモデル

PDB-9ggn:
Cryo-EM structure of KBTBD4 WT-HDAC2 2:2 complex mediated by molecular glue UM171

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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