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- PDB-8hlb: Cryo-EM structure of biparatopic antibody Bp109-92 in complex wit... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8hlb
タイトルCryo-EM structure of biparatopic antibody Bp109-92 in complex with TNFR2
要素
  • TR109 heavy chain
  • TR109 light chain
  • TR92 heavy chain
  • TR92 light chain
  • Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B,Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein
キーワードIMMUNE SYSTEM (免疫系) / TNFR2 / biparatopic antibody / antagonist (受容体拮抗薬)
機能・相同性
機能・相同性情報


glial cell-neuron signaling / regulation of cytokine production involved in immune response / tumor necrosis factor receptor superfamily complex / pulmonary valve development / RNA destabilization / aortic valve development / tumor necrosis factor receptor activity / negative regulation of extracellular matrix constituent secretion / positive regulation of apoptotic process involved in morphogenesis / regulation of T cell cytokine production ...glial cell-neuron signaling / regulation of cytokine production involved in immune response / tumor necrosis factor receptor superfamily complex / pulmonary valve development / RNA destabilization / aortic valve development / tumor necrosis factor receptor activity / negative regulation of extracellular matrix constituent secretion / positive regulation of apoptotic process involved in morphogenesis / regulation of T cell cytokine production / varicosity / negative regulation of neuroinflammatory response / tumor necrosis factor binding / TNFs bind their physiological receptors / negative regulation of cardiac muscle hypertrophy / positive regulation of myelination / regulation of neuroinflammatory response / positive regulation of membrane protein ectodomain proteolysis / regulation of myelination / positive regulation of oligodendrocyte differentiation / detection of maltose stimulus / maltose binding / maltose transport complex / regulation of T cell proliferation / maltose transport / maltodextrin transmembrane transport / Interleukin-10 signaling / carbohydrate transmembrane transporter activity / ATP-binding cassette (ABC) transporter complex, substrate-binding subunit-containing / carbohydrate transport / specific granule membrane / extrinsic apoptotic signaling pathway / tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / ATP-binding cassette (ABC) transporter complex / cell chemotaxis / TNFR2 non-canonical NF-kB pathway / cellular response to growth factor stimulus / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage / outer membrane-bounded periplasmic space / Interleukin-4 and Interleukin-13 signaling / cellular response to lipopolysaccharide / ペリプラズム / 免疫応答 / 炎症 / 脂質ラフト / neuronal cell body / DNA damage response / ubiquitin protein ligase binding / Neutrophil degranulation / perinuclear region of cytoplasm / extracellular region / 生体膜 / 細胞膜
類似検索 - 分子機能
Tumour necrosis factor receptor 1B / Tumor necrosis factor receptor 1B, N-terminal / TNFR/NGFR family cysteine-rich region domain profile. / TNFR/NGFR cysteine-rich region / TNFR/NGFR family cysteine-rich region signature. / Tumor necrosis factor receptor / nerve growth factor receptor repeats. / TNFR/NGFR cysteine-rich region / Maltose/Cyclodextrin ABC transporter, substrate-binding protein / Solute-binding family 1, conserved site / Bacterial extracellular solute-binding proteins, family 1 signature. ...Tumour necrosis factor receptor 1B / Tumor necrosis factor receptor 1B, N-terminal / TNFR/NGFR family cysteine-rich region domain profile. / TNFR/NGFR cysteine-rich region / TNFR/NGFR family cysteine-rich region signature. / Tumor necrosis factor receptor / nerve growth factor receptor repeats. / TNFR/NGFR cysteine-rich region / Maltose/Cyclodextrin ABC transporter, substrate-binding protein / Solute-binding family 1, conserved site / Bacterial extracellular solute-binding proteins, family 1 signature. / Bacterial extracellular solute-binding protein / Bacterial extracellular solute-binding protein
類似検索 - ドメイン・相同性
Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein / Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Escherichia coli (大腸菌)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.63 Å
データ登録者Akiba, H. / Fujita, J. / Ise, T. / Nishiyama, K. / Miyata, T. / Kato, T. / Namba, K. / Ohno, H. / Kamada, H. / Nagata, S. / Tsumoto, K.
資金援助 日本, 10件
組織認可番号国
Japan Agency for Medical Research and Development (AMED)JP22ak0101099 日本
Japan Agency for Medical Research and Development (AMED)JP21am0101117 日本
Japan Agency for Medical Research and Development (AMED)JP22ama121003 日本
Japan Agency for Medical Research and Development (AMED)JP17pc0101020 日本
Japan Science and TechnologyJPMJOP1861 日本
Japan Society for the Promotion of Science (JSPS)JP21K06453 日本
Japan Society for the Promotion of Science (JSPS)JP20K22630
Kyoto University Foundation 日本
Takeda Science Foundation 日本
JEOL YOKOGUSHI Research Alliance Laboratories of Osaka University 日本
引用ジャーナル: Commun Biol / 年: 2023
タイトル: Development of a 1:1-binding biparatopic anti-TNFR2 antagonist by reducing signaling activity through epitope selection.
著者: Hiroki Akiba / Junso Fujita / Tomoko Ise / Kentaro Nishiyama / Tomoko Miyata / Takayuki Kato / Keiichi Namba / Hiroaki Ohno / Haruhiko Kamada / Satoshi Nagata / Kouhei Tsumoto /
要旨: Conventional bivalent antibodies against cell surface receptors often initiate unwanted signal transduction by crosslinking two antigen molecules. Biparatopic antibodies (BpAbs) bind to two different ...Conventional bivalent antibodies against cell surface receptors often initiate unwanted signal transduction by crosslinking two antigen molecules. Biparatopic antibodies (BpAbs) bind to two different epitopes on the same antigen, thus altering crosslinking ability. In this study, we develop BpAbs against tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2), which is an attractive immune checkpoint target. Using different pairs of antibody variable regions specific to topographically distinct TNFR2 epitopes, we successfully regulate the size of BpAb-TNFR2 immunocomplexes to result in controlled agonistic activities. Our series of results indicate that the relative positions of the two epitopes recognized by the BpAb are critical for controlling its signaling activity. One particular antagonist, Bp109-92, binds TNFR2 in a 1:1 manner without unwanted signal transduction, and its structural basis is determined using cryo-electron microscopy. This antagonist suppresses the proliferation of regulatory T cells expressing TNFR2. Therefore, the BpAb format would be useful in designing specific and distinct antibody functions.
履歴
登録2022年11月29日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02023年10月4日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B,Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein
B: TR109 heavy chain
C: TR109 light chain
D: TR92 heavy chain
E: TR92 light chain


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)158,5145
ポリマ－158,5145
非ポリマー00
水0
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B,Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein / Tumor necrosis factor receptor 2 / TNF-R2 / Tumor necrosis factor receptor type II / TNF-RII / TNFR- ...Tumor necrosis factor receptor 2 / TNF-R2 / Tumor necrosis factor receptor type II / TNF-RII / TNFR-II / p75 / p80 TNF-alpha receptor / MMBP / Maltodextrin-binding protein / Maltose-binding protein / MBP


分子量: 60447.305 Da / 分子数: 1 / 変異: A490V / 由来タイプ: 組換発現
詳細: fusion protein of TNFR2 from human fused with MalE from E.Coli K-12
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト), (組換発現) Escherichia coli (strain K12) (大腸菌)
遺伝子: TNFRSF1B, TNFBR, TNFR2, malE, b4034, JW3994 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P20333, UniProt: P0AEX9
#2: 抗体 TR109 heavy chain


分子量: 25080.273 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#3: 抗体 TR109 light chain


分子量: 23852.311 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#4: 抗体 TR92 heavy chain


分子量: 25543.641 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#5: 抗体 TR92 light chain


分子量: 23590.156 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Cryo-EM structure of biparatopic antibody Bp109-92 in complex with TNFR2
タイプ: COMPLEX / Entity ID: all / 由来: RECOMBINANT
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.4 / 詳細: 1x PBS
試料濃度: 0.2 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持詳細: 20 mA / グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 200 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

顕微鏡モデル: JEOL CRYO ARM 300
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 倍率（公称値）: 60000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 500 nm / Cs: 2.7 mm
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN / 試料ホルダーモデル: JEOL CRYOSPECPORTER
撮影平均露光時間: 4.9 sec. / 電子線照射量: 60 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1
電子光学装置エネルギーフィルター名称: In-column Omega Filter
エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
phenix.real_space_refine1.19.2_4158精密化
PHENIX1.19.2_4158精密化
EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
2SerialEM3.8画像取得
4cryoSPARC3.3.2CTF補正
7UCSF Chimera1.15モデルフィッティング
9cryoSPARC3.3.2初期オイラー角割当
10cryoSPARC3.3.2最終オイラー角割当
12cryoSPARC3.3.2３次元再構成
13PHENIX1.19.2モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 2218071
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.63 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 100391 / アルゴリズム: FOURIER SPACE / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築空間: REAL
原子モデル構築PDB-ID: 3ALQ

3alq


PDB chain-ID: A / Accession code: 3ALQ / Source name: PDB / タイプ: experimental model
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 60.28 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00297639
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.671910398
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.04391172
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00541330
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d13.63052742

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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