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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 6xvf | |||||||||
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タイトル | Crystal structure of bovine cytochrome bc1 in complex with tetrahydro-quinolone inhibitor JAG021 | |||||||||
要素 |
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キーワード | MEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / Cytochrome bc1 (ユビキノール-シトクロムcレダクターゼ) / Malaria (マラリア) / Electron transport (電子伝達系) | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 mitochondrial respiratory chain complex III assembly / Respiratory electron transport / mitochondrial respiratory chain complex III / mitochondrial respiratory chain complex IV / quinol-cytochrome-c reductase / ubiquinol-cytochrome-c reductase activity / ubiquinone binding / mitochondrial electron transport, ubiquinol to cytochrome c / respirasome / respiratory electron transport chain ...mitochondrial respiratory chain complex III assembly / Respiratory electron transport / mitochondrial respiratory chain complex III / mitochondrial respiratory chain complex IV / quinol-cytochrome-c reductase / ubiquinol-cytochrome-c reductase activity / ubiquinone binding / mitochondrial electron transport, ubiquinol to cytochrome c / respirasome / respiratory electron transport chain / ミトコンドリア / 2 iron, 2 sulfur cluster binding / metalloendopeptidase activity / ミトコンドリア内膜 / oxidoreductase activity / heme binding / ミトコンドリア / タンパク質分解 / 生体膜 / metal ion binding 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Bos taurus (ウシ) | |||||||||
手法 | X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 3.5 Å | |||||||||
データ登録者 | Amporndanai, K. / Hasnain, S.S. / Antonyuk, S.V. | |||||||||
引用 | ジャーナル: Front Cell Infect Microbiol / 年: 2020 タイトル: Potent Tetrahydroquinolone Eliminates Apicomplexan Parasites. 著者: Martin J McPhillie / Ying Zhou / Mark R Hickman / James A Gordon / Christopher R Weber / Qigui Li / Patty J Lee / Kangsa Amporndanai / Rachel M Johnson / Heather Darby / Stuart Woods / Zhu- ...著者: Martin J McPhillie / Ying Zhou / Mark R Hickman / James A Gordon / Christopher R Weber / Qigui Li / Patty J Lee / Kangsa Amporndanai / Rachel M Johnson / Heather Darby / Stuart Woods / Zhu-Hong Li / Richard S Priestley / Kurt D Ristroph / Scott B Biering / Kamal El Bissati / Seungmin Hwang / Farida Esaa Hakim / Sarah M Dovgin / Joseph D Lykins / Lucy Roberts / Kerrie Hargrave / Hua Cong / Anthony P Sinai / Stephen P Muench / Jitender P Dubey / Robert K Prud'homme / Hernan A Lorenzi / Giancarlo A Biagini / Silvia N Moreno / Craig W Roberts / Svetlana V Antonyuk / Colin W G Fishwick / Rima McLeod / 要旨: Apicomplexan infections cause substantial morbidity and mortality, worldwide. New, improved therapies are needed. Herein, we create a next generation anti-apicomplexan lead compound, JAG21, a ...Apicomplexan infections cause substantial morbidity and mortality, worldwide. New, improved therapies are needed. Herein, we create a next generation anti-apicomplexan lead compound, JAG21, a tetrahydroquinolone, with increased sp3-character to improve parasite selectivity. Relative to other cytochrome inhibitors, JAG21 has improved solubility and ADMET properties, without need for pro-drug. JAG21 significantly reduces tachyzoites and encysted bradyzoites , and in primary and established chronic murine infections. Moreover, JAG21 treatment leads to 100% survival. Further, JAG21 is efficacious against drug-resistant . Causal prophylaxis and radical cure are achieved after sporozoite infection with oral administration of a single dose (2.5 mg/kg) or 3 days treatment at reduced dose (0.625 mg/kg/day), eliminating parasitemia, and leading to 100% survival. Enzymatic, binding, and co-crystallography/pharmacophore studies demonstrate selectivity for apicomplexan relative to mammalian enzymes. JAG21 has significant promise as a pre-clinical candidate for prevention, treatment, and cure of toxoplasmosis and malaria. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 6xvf.cif.gz | 842.7 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb6xvf.ent.gz | 688.4 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 6xvf.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/xv/6xvf ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/xv/6xvf | HTTPS FTP |
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-関連構造データ
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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単位格子 |
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-要素
-Cytochrome b-c1 complex subunit ... , 8種, 8分子 ABEFGHIJ
#1: タンパク質 | 分子量: 49165.152 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Bos taurus (ウシ) / 参照: UniProt: P31800 |
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#2: タンパク質 | 分子量: 44495.000 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Bos taurus (ウシ) / 参照: UniProt: P23004 |
#5: タンパク質 | 分子量: 21640.580 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Bos taurus (ウシ) / 参照: UniProt: P13272, quinol-cytochrome-c reductase |
#6: タンパク質 | 分子量: 12485.247 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Bos taurus (ウシ) / 参照: UniProt: P00129 |
#7: タンパク質 | 分子量: 8799.227 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Bos taurus (ウシ) / 参照: UniProt: P13271 |
#8: タンパク質 | 分子量: 7515.433 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Bos taurus (ウシ) / 参照: UniProt: P00126 |
#9: タンパク質・ペプチド | 分子量: 4827.567 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Bos taurus (ウシ) / 参照: UniProt: P13272, quinol-cytochrome-c reductase |
#10: タンパク質 | 分子量: 6866.897 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Bos taurus (ウシ) / 参照: UniProt: P00130 |
-タンパク質 , 2種, 2分子 CD
#3: タンパク質 | 分子量: 42489.145 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Bos taurus (ウシ) / 参照: UniProt: P00157 |
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#4: タンパク質 | 分子量: 27107.021 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Bos taurus (ウシ) / 参照: UniProt: P00125 |
-糖 , 1種, 1分子
#16: 糖 | ChemComp-LMT / |
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-非ポリマー , 11種, 44分子
#11: 化合物 | #12: 化合物 | ChemComp-6PE / | #13: 化合物 | ChemComp-PO4 / #14: 化合物 | ChemComp-CDL / #15: 化合物 | #17: 化合物 | #18: 化合物 | ChemComp-JAG / | #19: 化合物 | ChemComp-HEC / | #20: 化合物 | ChemComp-FES / | #21: 化合物 | ChemComp-PX4 / | #22: 水 | ChemComp-HOH / | |
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-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1 |
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-試料調製
結晶 | マシュー密度: 4.86 Å3/Da / 溶媒含有率: 74.7 % / 解説: Bipyramidal red crystals |
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結晶化 | 温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.8 詳細: Protein 40mg/mL with 1.6% HECAMEG; Reservoir solution: 50mM KPi pH 6.8, 100mM NaCl, 3mM NaN3, 10-13% PEG4000 |
-データ収集
回折 | 平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N |
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放射光源 | 由来: シンクロトロン / サイト: SOLEIL / ビームライン: PROXIMA 2 / 波長: 0.9801 Å |
検出器 | タイプ: DECTRIS EIGER2 X 9M / 検出器: PIXEL / 日付: 2017年12月1日 / 詳細: mirrors |
放射 | モノクロメーター: Si111 / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray |
放射波長 | 波長: 0.9801 Å / 相対比: 1 |
反射 | 解像度: 3.45→90.88 Å / Num. obs: 53526 / % possible obs: 91.4 % / 冗長度: 11.4 % / Biso Wilson estimate: 94.4 Å2 / CC1/2: 0.999 / Rmerge(I) obs: 0.225 / Rpim(I) all: 0.068 / Rrim(I) all: 0.235 / Net I/σ(I): 8.6 |
反射 シェル | 解像度: 3.45→3.56 Å / 冗長度: 11.6 % / Rmerge(I) obs: 1.111 / Mean I/σ(I) obs: 2.4 / Num. unique obs: 4659 / CC1/2: 0.295 / Rpim(I) all: 0.334 / % possible all: 92.8 |
-解析
ソフトウェア |
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精密化 | 構造決定の手法: 分子置換 開始モデル: 5OKD 解像度: 3.5→90.88 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.874 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.911 / SU B: 0.584 / SU ML: 0.374 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R Free: 0.493 / 詳細: U VALUES : WITH TLS ADDED
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溶媒の処理 | イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
原子変位パラメータ | Biso max: 304.39 Å2 / Biso mean: 165.129 Å2 / Biso min: 28.77 Å2
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精密化ステップ | サイクル: final / 解像度: 3.5→90.88 Å
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拘束条件 |
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LS精密化 シェル | 解像度: 3.5→3.591 Å / Rfactor Rfree error: 0
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精密化 TLS | 手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION
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精密化 TLSグループ |
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