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- PDB-7lg8: EGFR (T79M/V948R) in complex with naquotinib and an allosteric in... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7lg8
タイトルEGFR (T79M/V948R) in complex with naquotinib and an allosteric inhibitor
要素Epidermal growth factor receptor上皮成長因子受容体
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / EGFR / kinase (キナーゼ) / inhibitor (酵素阻害剤) / allosteric (アロステリック効果) / TRANSFERASE (転移酵素) / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


response to hydroxyisoflavone / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / positive regulation of protein kinase C activity / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / 月経周期 / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / epidermal growth factor receptor activity ...response to hydroxyisoflavone / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / positive regulation of protein kinase C activity / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / 月経周期 / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / epidermal growth factor receptor activity / EGFR interacts with phospholipase C-gamma / positive regulation of mucus secretion / response to UV-A / epidermal growth factor binding / PLCG1 events in ERBB2 signaling / tongue development / midgut development / ERBB2-EGFR signaling pathway / hydrogen peroxide metabolic process / PTK6 promotes HIF1A stabilization / digestive tract morphogenesis / regulation of nitric-oxide synthase activity / morphogenesis of an epithelial fold / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / intracellular vesicle / Signaling by EGFR / response to cobalamin / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activator activity / protein tyrosine kinase activator activity / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / Signaling by ERBB4 / regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / eyelid development in camera-type eye / protein insertion into membrane / cerebral cortex cell migration / ERBB2 Regulates Cell Motility / regulation of JNK cascade / : / PI3K events in ERBB2 signaling / positive regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity / negative regulation of mitotic cell cycle / hair follicle development / MAP kinase kinase kinase activity / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / embryonic placenta development / positive regulation of bone resorption / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / GAB1 signalosome / positive regulation of nitric oxide mediated signal transduction / salivary gland morphogenesis / peptidyl-tyrosine autophosphorylation / regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / positive regulation of phosphorylation / positive regulation of glial cell proliferation / positive regulation of vasoconstriction / Signaling by ERBB2 / cellular response to epidermal growth factor stimulus / cellular response to cadmium ion / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / positive regulation of DNA repair / EGFR Transactivation by Gastrin / GRB2 events in ERBB2 signaling / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / SHC1 events in ERBB2 signaling / 骨化 / positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic / 神経発生 / cellular response to dexamethasone stimulus / basal plasma membrane / regulation of ERK1 and ERK2 cascade / neuron projection morphogenesis / positive regulation of superoxide anion generation / positive regulation of DNA replication / Signal transduction by L1 / epithelial cell proliferation / cellular response to estradiol stimulus / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / positive regulation of epithelial cell proliferation / astrocyte activation / liver regeneration / positive regulation of protein localization to plasma membrane / EGFR downregulation / cell surface receptor protein tyrosine kinase signaling pathway / cellular response to amino acid stimulus / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / positive regulation of MAP kinase activity / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / lung development / Constitutive Signaling by EGFRvIII / Signaling by ERBB2 ECD mutants / epidermal growth factor receptor signaling pathway / Signaling by ERBB2 KD Mutants / negative regulation of protein catabolic process / 受容体型チロシンキナーゼ / Downregulation of ERBB2 signaling / kinase binding / ruffle membrane
類似検索 - 分子機能
: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain ...: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-8RC / Chem-VNS / 上皮成長因子受容体
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.93 Å
データ登録者Beyett, T.S. / Eck, M.J.
資金援助 米国, 2件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)2R01CA201049-06 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)1F32CA247198-01 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2022
タイトル: Molecular basis for cooperative binding and synergy of ATP-site and allosteric EGFR inhibitors.
著者: Beyett, T.S. / To, C. / Heppner, D.E. / Rana, J.K. / Schmoker, A.M. / Jang, J. / De Clercq, D.J.H. / Gomez, G. / Scott, D.A. / Gray, N.S. / Janne, P.A. / Eck, M.J.
履歴
登録2021年1月19日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年2月23日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年5月18日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.title / _citation.year
改定 1.22022年5月25日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title
改定 1.32023年10月18日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model / struct_ncs_dom_lim
Item: _struct_ncs_dom_lim.beg_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_asym_id ..._struct_ncs_dom_lim.beg_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_asym_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_seq_id / _struct_ncs_dom_lim.end_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_asym_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Epidermal growth factor receptor
B: Epidermal growth factor receptor
C: Epidermal growth factor receptor
D: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)155,37612
ポリマ－150,8984
非ポリマー4,4778
水23413
1
A: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,8443
ポリマ－37,7251
非ポリマー1,1192
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,8443
ポリマ－37,7251
非ポリマー1,1192
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
3
C: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,8443
ポリマ－37,7251
非ポリマー1,1192
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
4
D: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,8443
ポリマ－37,7251
非ポリマー1,1192
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)55.654, 75.947, 150.978
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 94.410, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
11(chain A and (resid 703 through 765 or resid 767...
21(chain B and (resid 703 through 765 or resid 767...
31(chain C and (resid 703 through 765 or resid 767...
41(chain D and (resid 703 through 765 or resid 767...

NCSドメイン領域:

Ens-ID: 1

Dom-IDComponent-IDBeg auth comp-IDBeg label comp-IDEnd auth comp-IDEnd label comp-IDSelection detailsAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11LEULEUVALVAL(chain A and (resid 703 through 765 or resid 767...AA703 - 76512 - 74
12ALAALALEULEU(chain A and (resid 703 through 765 or resid 767...AA767 - 85876 - 167
13VALVALGLNGLN(chain A and (resid 703 through 765 or resid 767...AA876 - 982185 - 291
14PHEPHEARGARG(chain A and (resid 703 through 765 or resid 767...AA997 - 999306 - 308
15LEULEUMETMET(chain A and (resid 703 through 765 or resid 767...AA1001 - 1002310 - 311
16VNSVNS8RC8RC(chain A and (resid 703 through 765 or resid 767...AE - F1101 - 1102
21LEULEUVALVAL(chain B and (resid 703 through 765 or resid 767...BB703 - 76512 - 74
22ALAALALEULEU(chain B and (resid 703 through 765 or resid 767...BB767 - 85876 - 167
23VALVALGLNGLN(chain B and (resid 703 through 765 or resid 767...BB876 - 982185 - 291
24PHEPHEARGARG(chain B and (resid 703 through 765 or resid 767...BB997 - 999306 - 308
25LEULEU8RC8RC(chain B and (resid 703 through 765 or resid 767...BB - H1001 - 1102310
31LEULEUVALVAL(chain C and (resid 703 through 765 or resid 767...CC703 - 76512 - 74
32ALAALALEULEU(chain C and (resid 703 through 765 or resid 767...CC767 - 85876 - 167
33VALVALGLNGLN(chain C and (resid 703 through 765 or resid 767...CC876 - 982185 - 291
34PHEPHEARGARG(chain C and (resid 703 through 765 or resid 767...CC997 - 999306 - 308
35LEULEUMETMET(chain C and (resid 703 through 765 or resid 767...CC1001 - 1002310 - 311
36VNSVNS8RC8RC(chain C and (resid 703 through 765 or resid 767...CI - J1101 - 1102
41LEULEUVALVAL(chain D and (resid 703 through 765 or resid 767...DD703 - 76512 - 74
42ALAALAARGARG(chain D and (resid 703 through 765 or resid 767...DD767 - 99976 - 308
43LEULEUMETMET(chain D and (resid 703 through 765 or resid 767...DD1001 - 1002310 - 311
44VNSVNS8RC8RC(chain D and (resid 703 through 765 or resid 767...DK - L1101 - 1102

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要素

#1: タンパク質
Epidermal growth factor receptor / 上皮成長因子受容体 / Proto-oncogene c-ErbB-1 / Receptor tyrosine-protein kinase erbB-1


分子量: 37724.598 Da / 分子数: 4 / 断片: kinase domain / 変異: T790M, V948R / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EGFR, ERBB, ERBB1, HER1 / プラスミド: pTriEX / 細胞株 (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P00533, 受容体型チロシンキナーゼ
#2: 化合物
ChemComp-VNS / (2R)-2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-{6-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl]-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl}-N-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide


分子量: 556.650 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C31H29FN4O3S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物
ChemComp-8RC / 6-ethyl-3-[[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]amino]-5-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxy-pyrazin e-2-carboxamide / Naquotinib / 5-[[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ]-6-エチル-3-[4-[4-(4-メチルピペラジン-(以下略)


分子量: 562.706 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C30H42N8O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 水 ChemComp-HOH / water / 水


分子量: 18.015 Da / 分子数: 13 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.11 Å3/Da / 溶媒含有率: 41.66 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 5.5 / 詳細: 0.1 M Bis-Tris pH 5.5, 30% (w/v) PEG 3350

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 24-ID-C / 波長: 0.97918 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2018年12月5日
放射モノクロメーター: Double Crystal / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97918 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.93→50.81 Å / Num. obs: 26936 / % possible obs: 98.5 % / 冗長度: 3.8 % / Biso Wilson estimate: 61.96 Å2 / Rpim(I) all: 0.133 / Rrim(I) all: 0.265 / Net I/σ(I): 4.2 / Num. measured all: 102045
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Mean I/σ(I) obsNum. measured allNum. unique obsRpim(I) allRrim(I) all% possible all
2.93-2.983.40.6386011460.7451.44285.8
7.93-50.823.616.5508814050.0370.07399

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
xia2データスケーリング
PHENIX1.19_4080精密化
PDB_EXTRACT3.27データ抽出
xia2データ削減
PHENIX位相決定
Cootモデル構築
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 6DUK

6duk


解像度: 2.93→50.81 Å / SU ML: 0.45 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 1.34 / 位相誤差: 28.1 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2696 1345 5.02 %
Rwork0.2354 25439 -
obs0.2371 26784 97.9 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso max: 126.38 Å2 / Biso mean: 61.2507 Å2 / Biso min: 28.99 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.93→50.81 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数8885 0 324 13 9222
Biso mean--59.93 44.81 -
残基数----1100
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.0039443
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.77712783
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d18.1493601
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0491394
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0041561
Refine LS restraints NCS
Ens-IDDom-IDAuth asym-ID数Refine-IDRmsタイプ
11A5410X-RAY DIFFRACTION17.405TORSIONAL
12B5410X-RAY DIFFRACTION17.405TORSIONAL
13C5410X-RAY DIFFRACTION17.405TORSIONAL
14D5410X-RAY DIFFRACTION17.405TORSIONAL
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 10

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkNum. reflection all% reflection obs (%)
2.93-3.030.33311300.33112315244591
3.03-3.150.3311250.3192451257695
3.15-3.290.3521300.28442604273499
3.29-3.470.30571400.2872547268799
3.47-3.690.3131410.247225572698100
3.69-3.970.25561410.232425882729100
3.97-4.370.24561290.21032553268299
4.37-50.24231340.20342575270998
5-6.30.29031320.21672618275099
6.3-50.810.2061430.20672631277499
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
13.219-0.6725-2.87271.82730.92295.1366-0.4161-0.0733-0.36060.08850.11190.14930.6521-0.10160.31030.57790.01120.13850.52040.10250.369225.1661-13.2175-19.8072
23.15060.826-1.30770.8928-0.88571.9914-0.0604-0.18110.1580.08580.06750.053-0.08950.0303-0.01910.46060.05270.02820.228-0.05580.31110.82370.6362-53.674
35.78182.0294-3.15632.8233-1.79654.60540.0242-0.25640.09630.12790.1392-0.0012-0.31170.2543-0.14030.50150.05270.07580.2975-0.03330.31542.6487-35.8471-56.1843
44.3766-0.9619-2.22221.95080.53572.90650.0174-0.09580.18820.07030.09380.12320.0027-0.1249-0.11180.4139-0.0577-0.00830.30260.02570.243227.2384-52.1702-21.885
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1(chain 'D' and resid 702 through 1102)D702 - 1102
2X-RAY DIFFRACTION2(chain 'A' and resid 702 through 1102)A702 - 1102
3X-RAY DIFFRACTION3(chain 'B' and resid 702 through 1102)B702 - 1102
4X-RAY DIFFRACTION4(chain 'C' and resid 703 through 1102)C703 - 1102

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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