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タイトルContinuous evolution of compact protein degradation tags regulated by selective molecular glues.
ジャーナル・号・ページScience, Vol. 383, Issue 6688, Page eadk4422, Year 2024
掲載日2024年3月15日
著者Jaron A M Mercer / Stephan J DeCarlo / Shourya S Roy Burman / Vedagopuram Sreekanth / Andrew T Nelson / Moritz Hunkeler / Peter J Chen / Katherine A Donovan / Praveen Kokkonda / Praveen K Tiwari / Veronika M Shoba / Arghya Deb / Amit Choudhary / Eric S Fischer / David R Liu /
PubMed 要旨Conditional protein degradation tags (degrons) are usually >100 amino acids long or are triggered by small molecules with substantial off-target effects, thwarting their use as specific modulators of ...Conditional protein degradation tags (degrons) are usually >100 amino acids long or are triggered by small molecules with substantial off-target effects, thwarting their use as specific modulators of endogenous protein levels. We developed a phage-assisted continuous evolution platform for molecular glue complexes (MG-PACE) and evolved a 36-amino acid zinc finger (ZF) degron (SD40) that binds the ubiquitin ligase substrate receptor cereblon in complex with PT-179, an orthogonal thalidomide derivative. Endogenous proteins tagged in-frame with SD40 using prime editing are degraded by otherwise inert PT-179. Cryo-electron microscopy structures of SD40 in complex with ligand-bound cereblon revealed mechanistic insights into the molecular basis of SD40's activity and specificity. Our efforts establish a system for continuous evolution of molecular glue complexes and provide ZF tags that overcome shortcomings associated with existing degrons.
リンクScience / PubMed:38484051
手法EM (単粒子)
解像度2.41 - 3.37 Å
構造データ

41423

8tnp

EMDB-41423, PDB-8tnp:
Cryo-EM structure of DDB1dB:CRBN:Pomalidomide:SD40
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

41424

8tnq

EMDB-41424, PDB-8tnq:
Cryo-EM structure of DDB1dB:CRBN:PT-179:SD40, conformation 1
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.41 Å

41425

8tnr

EMDB-41425, PDB-8tnr:
Cryo-EM structure of DDB1dB:CRBN:PT-179:SD40, conformation 2
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.5 Å

EMDB-41777: Map from local refinement (focused on CRBN) of DDB1dB:CRBN:Pomalidomide:SD40
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.37 Å

EMDB-41778: Map from local refinement (focused on CRBN) of DDB1dB:CRBN:PT-179:SD40, conformation 1
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.55 Å

EMDB-41779: Map from local refinement (focused on CRBN) of DDB1dB:CRBN:PT-179:SD40, conformation 2
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.72 Å

化合物

ChemComp-ZN:
Unknown entry

ChemComp-Y70:
S-Pomalidomide / 2-[(3S)-2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル]-4-アミノイソインドリン-1,3-ジオン


化合物 画像なし

ChemComp-MIQ:
Unknown entry

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • escherichia coli (大腸菌)
キーワードTRANSFERASE (転移酵素) / ubiquitin (ユビキチン) / CRBN / directed evolution / Zinc finger (ジンクフィンガー) / IMiD / Molecular Glue

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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