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タイトルRecognition Mechanism of a Novel Gabapentinoid Drug, Mirogabalin, for Recombinant Human αδ1, a Voltage-Gated Calcium Channel Subunit.
ジャーナル・号・ページJ Mol Biol, Vol. 435, Issue 10, Page 168049, Year 2023
掲載日2023年3月17日
著者Daisuke Kozai / Nobutaka Numoto / Kouki Nishikawa / Akiko Kamegawa / Shohei Kawasaki / Yoko Hiroaki / Katsumasa Irie / Atsunori Oshima / Hiroyuki Hanzawa / Kousei Shimada / Yutaka Kitano / Yoshinori Fujiyoshi /
PubMed 要旨Mirogabalin is a novel gabapentinoid drug with a hydrophobic bicyclo substituent on the γ-aminobutyric acid moiety that targets the voltage-gated calcium channel subunit αδ1. Here, to reveal the ...Mirogabalin is a novel gabapentinoid drug with a hydrophobic bicyclo substituent on the γ-aminobutyric acid moiety that targets the voltage-gated calcium channel subunit αδ1. Here, to reveal the mirogabalin recognition mechanisms of αδ1, we present structures of recombinant human αδ1 with and without mirogabalin analyzed by cryo-electron microscopy. These structures show the binding of mirogabalin to the previously reported gabapentinoid binding site, which is the extracellular dCache_1 domain containing a conserved amino acid binding motif. A slight conformational change occurs around the residues positioned close to the hydrophobic group of mirogabalin. Mutagenesis binding assays identified that residues in the hydrophobic interaction region, in addition to several amino acid binding motif residues around the amino and carboxyl groups of mirogabalin, are critical for mirogabalin binding. The A215L mutation introduced to decrease the hydrophobic pocket volume predictably suppressed mirogabalin binding and promoted the binding of another ligand, L-Leu, with a smaller hydrophobic substituent than mirogabalin. Alterations of residues in the hydrophobic interaction region of αδ1 to those of the αδ2, αδ3, and αδ4 isoforms, of which αδ3 and αδ4 are gabapentin-insensitive, suppressed the binding of mirogabalin. These results support the importance of hydrophobic interactions in αδ1 ligand recognition.
リンクJ Mol Biol / PubMed:36933823
手法EM (単粒子)
解像度3.23 Å
構造データ

35399

8if3

EMDB-35399, PDB-8if3:
Structure of human alpha-2/delta-1 with mirogabalin
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.23 Å

35400

8if4

EMDB-35400, PDB-8if4:
Structure of human alpha-2/delta-1 without mirogabalin
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.23 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

ChemComp-8X9:
2-[(1R,5S,6S)-6-(aminomethyl)-3-ethyl-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]acetic acid / [(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / gabapentinoid / Cache domain / cryo-EM (低温電子顕微鏡法)

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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