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タイトルSmall molecule inhibitors of 15-PGDH exploit a physiologic induced-fit closing system.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 14, Issue 1, Page 784, Year 2023
掲載日2023年2月11日
著者Wei Huang / Hongyun Li / Janna Kiselar / Stephen P Fink / Sagar Regmi / Alexander Day / Yiyuan Yuan / Mark Chance / Joseph M Ready / Sanford D Markowitz / Derek J Taylor /
PubMed 要旨15-prostaglandin dehydrogenase (15-PGDH) is a negative regulator of tissue stem cells that acts via enzymatic activity of oxidizing and degrading PGE2, and related eicosanoids, that support stem ...15-prostaglandin dehydrogenase (15-PGDH) is a negative regulator of tissue stem cells that acts via enzymatic activity of oxidizing and degrading PGE2, and related eicosanoids, that support stem cells during tissue repair. Indeed, inhibiting 15-PGDH markedly accelerates tissue repair in multiple organs. Here we have used cryo-electron microscopy to solve the solution structure of native 15-PGDH and of 15-PGDH individually complexed with two distinct chemical inhibitors. These structures identify key 15-PGDH residues that mediate binding to both classes of inhibitors. Moreover, we identify a dynamic 15-PGDH lid domain that closes around the inhibitors, and that is likely fundamental to the physiologic 15-PGDH enzymatic mechanism. We furthermore identify two key residues, F185 and Y217, that act as hinges to regulate lid closing, and which both inhibitors exploit to capture the lid in the closed conformation, thus explaining their sub-nanomolar binding affinities. These findings provide the basis for further development of 15-PGDH targeted drugs as therapeutics for regenerative medicine.
リンクNat Commun / PubMed:36774348 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.4 - 3.3 Å
構造データ

27010

8cvn

EMDB-27010, PDB-8cvn:
Cryo-EM Structure of Human 15-PGDH in Complex with Small Molecule SW209415
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.4 Å

27025

8cwl

EMDB-27025, PDB-8cwl:
Cryo-EM structure of Human 15-PGDH in complex with small molecule SW222746
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

29005

8fd8

EMDB-29005, PDB-8fd8:
human 15-PGDH with NADH bound
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

化合物

ChemComp-NAI:
1,4-DIHYDRONICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE / NADH / ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド

ChemComp-SWL:
2-[butyl(oxidanyl)-$l^{3}-sulfanyl]-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine

ChemComp-RLD:
2-methyl-6-[7-(piperidine-1-carbonyl)quinoxalin-2-yl]isoquinolin-1(2H)-one

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードOXIDOREDUCTASE (酸化還元酵素) / DEHYDROGENASE (脱水素酵素) / INHIBITOR (酵素阻害剤) / OXIDOREDUCTASE-INHIBITOR complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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