このページはRCSBの David S. Goodsell博士による「Molecule of the Month」2007年3月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧下さい。
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:翻訳 工藤高裕 (PDBj)
ジンクフィンガー(青)とDNA(赤)(左:PDB:1tf6、右:PDB:1un6)

PDB(タンパク質構造データバンク)でタンパク質を見ていると、多くのタンパク質は巨大であることに気づくかもしれない。巨大なタンパク質には何百個ものアミノ酸が含まれるが、タンパク質の働きのほとんどはある側にあるたった数個のアミノ酸によって行われていることが多い。なぜタンパク質はこれほど大きいのだろうか? その理由の1つは細胞内で自力により集合しなくてはならないからである。タンパク質はまず柔軟な鎖として作られ、自分自身を折りたたんで(シャペロンの助けを少し借りる場合もあるが)安定でコンパクトな構造になる。この折りたたまれた構造は水素結合、電気的相互作用、異なるアミノ酸間の疎水的な力によって安定化する。これらの安定化要素は全て、タンパク質を折りたたむ際にジグソーパズルのピースのように整列する。1つの水素結合や数組の電荷の組では構造を安定化することはできないが、ペプチド鎖が持つ何百個ものアミノ酸の中には何百もの相互作用があり、これによって分子内のいろんな場所がくっつけられてタンパク質の構造は安定化する。

小さくて強力

一方、我々の細胞はタンパク質折りたたみを簡略に行うため 亜鉛イオン (zinc ion)をよく使う。タンパク質は、鎖の中にある2つシステインと2つのヒスチジンをお互い接近させて亜鉛イオンをつかみ、その周りに堅く折りたたまれる。このようなタンパク質は ジンクフィンガー (zinc finger、亜鉛の指)と呼ばれる。20個から30個の短いアミノ酸の鎖が、十分堅くて安定な構造を作り出す。ジンクフィンガーは大変有用なので、我々が持つタンパク質の中に何千種類も見られる。またこれはその他全ての動植物についても共通して言えることである。ところが驚くべきことに、細菌はこの小さな構造は利用していないようである。

ネバネバした指

多くのジンクフィンガーはDNA認識に重要な役割を果たしている。ジンクフィンガーは最初、カエルの卵から得られた 転写因子TFIIIA の中で発見された。これには9つのジンクフィンガーが並んで入っている。ここに示した2つの構造は、このタンパク質がもつ機能を実行する部位をとらえたものである。上図左に示したPDBエントリー 1tf6 の構造には、6つのジンクフィンガー(青)とそれに結合する長く伸びたDNA(赤)が含まれている。この相互作用により、TFIIIA はリボソームRNA遺伝子の転写制御を助けている。上図右に示したのはリボソームRNA自身にも結合した TFIIIA で、2つのPDBエントリー で見ることができる(PDBエントリー 1un6 とPDBエントリー 2hgh 、図示しているのは前者)。この構造には、9つあるジンクフィンガーのうち3つ(青)と、それにくっついた小さいリボソームRNAの断片(赤)が含まれる。カエルの卵にはこのタンパク質分子が約100億個あって、細胞発生に伴って数多くつくられるRNA複製の安定化を助けている。

分子認識

この構造で分かるように、ジンクフィンガーの指はDNAまたはRNAに沿って曲がり、アミノ酸を溝の中に伸ばして塩基を読み取っている。1つのジンクフィンガーはそれほど強く結合する訳ではなく、認識できる塩基対の数も2、3個に限られる。しかしこれが何個かつながると、より強く結合しもっと長いDNA配列を読み取ることができるようになる。この分子的研究は大変興味を引くものであったため、現在研究者たちは様々な特性を持つ人工ジンクフィンガーを製作しようと試みている。それらを適当な順序でつなげれば、我々が望むどんな配列に対しても対応するカスタムジンクフィンガーを作れるようになるだろう。

何でも屋

ジンクフィンガーの例。(左上)GATA-1とFOG-1由来(PDB:1y0j)、(左下)HIV-1ヌクレオカプシド(PDB:1a1t)、(右)EEA1(PDB:1joc)

ジンクフィンガーは様々な形と大きさのものがあるが、全て1個以上の亜鉛イオン(緑)を持ち、それをシステインまたはヒスチジンから成る4つのアミノ酸がつかんでいる(後述)。ジンクフィンガーは様々な仕事をする。その例となる構造を3つ、右に示す。左上にある複合体(PDBエントリー 1y0j )は2つの長いタンパク質に由来するジンクフィンガーを示しており、2つのジンクフィンガーを含むGATA-1と9つのジンクフィンガーを含むFOG-1に由来する。この2つのジンクフィンガー間に特有な相互作用が、血液細胞の発生に欠かせない役割を果たしている。左下に示したHIV-1ヌクレオカプシドタンパク質(PDBエントリー 1a1t )は2つのジンクフィンガーを含んでおり、ウイルスが宿主細胞から出て行く(出芽する)際にウイルスRNAをつかむ役割をしている。右に示したタンパク質EEA1(PDBエントリー 1joc )は、各鎖に2つずつジンクフィンガーを含んでいる。エンドソームの中にある特有の脂質に結合し、細胞区画への分子輸送に欠かせない役割を果たしている。

構造を見る

左:典型的なジンクフィンガー(PDB:1znf) 右:DNA結合タンパク質(PDB:1zaa、下は上からDNA(赤い球)だけを取り除いたもの)

PDBでジンクフィンガーを見る時、圧倒されないようにして欲しい。なぜなら、現在千種類以上もの構造があって、それには様々なジンクフィンガー、指関節、ト音記号、リボン、その他変わった折りたたみ構造が含まれている。右図左の構造はPDBエントリー 1znf のもので、よくあるジンクフィンガーを示したものである。これはたった25個のアミノ酸でできている大変小さな構造なので、各部分がしていることを詳しく見て話す価値がある。下には2つのシステインと2つのヒスチジンがあって、四面体構造をとって亜鉛を取り囲んでいる。そのすぐ上には、1個のフェニルアラニンと1個ロイシンが小さな疎水性中心を構造内部に形成している。残りのアミノ酸は全て多少なりとも外側に面しており、様々な機能を行うのに使われる。DNA結合タンパク質の場合、αらせんの上端にあるアミノ酸が一般的にDNA認識に使われる部分となる。これが右に示したPDBエントリー 1zaa の構造である。これには、3つのつながったジンクフィンガーにDNAが結合した構造が含まれている。DNAを取り除いた右図右の下半分が示すように、赤で示したアミノ酸がDNAに伸びて塩基配列を読み取る。

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PDB ID Title Authors Publication Year Journal Name Volume No First Page Pubmed ID
1a1f High-resolution structures of variant Zif268-DNA complexes: implications for understanding zinc finger-DNA recognition. Elrod-Erickson, M., Benson, T.E., Pabo, C.O. 1998 Structure 6 451 9562555
1a1g High-resolution structures of variant Zif268-DNA complexes: implications for understanding zinc finger-DNA recognition. Elrod-Erickson, M., Benson, T.E., Pabo, C.O. 1998 Structure 6 451 9562555
1a1h
1a1i
1a1j
1a1k
1a1l
1aaf Nucleocapsid zinc fingers detected in retroviruses: EXAFS studies of intact viruses and the solution-state structure of the nucleocapsid protein from HIV-1. Summers, M.F., Henderson, L.E., Chance, M.R., Bess Jr., J.W., South, T.L., Blake, P.R., Sagi, I., Perez-Alvarado, G., Sowder 3rd., R.C., Hare, D.R., Arthur, L.O. 1992 Protein Sci. 1 563 1304355
1bbo High-resolution solution structure of the double Cys2His2 zinc finger from the human enhancer binding protein MBP-1. Omichinski, J.G., Clore, G.M., Robien, M., Sakaguchi, K., Appella, E., Gronenborn, A.M. 1992 Biochemistry 31 3907 1567844
1dsq The NMR structure of the nucleocapsid protein from the mouse mammary tumor virus reveals unusual folding of the C-terminal zinc knuckle. Klein, D.J., Johnson, P.E., Zollars, E.S., De Guzman, R.N., Summers, M.F. 2000 Biochemistry 39 1604 10677209
1dsv
1e4u The structure of the C4C4 ring finger of human NOT4 reveals features distinct from those of C3HC4 RING fingers. Hanzawa, H., de Ruwe, M.J., Albert, T.K., van Der Vliet, P.C., Timmers, H.T., Boelens, R. 2001 J.Biol.Chem. 276 10185 11087754
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1fv5
1g2d Beyond the "recognition code": structures of two Cys2His2 zinc finger/TATA box complexes. Wolfe, S.A., Grant, R.A., Elrod-Erickson, M., Pabo, C.O. 2001 Structure 9 717 11587646
1g2f
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1hra The solution structure of the human retinoic acid receptor-beta DNA-binding domain. Knegtel, R.M., Katahira, M., Schilthuis, J.G., Bonvin, A.M., Boelens, R., Eib, D., van der Saag, P.T., Kaptein, R. 1993 J.Biomol.NMR 3 1 8383553
1hvn Zinc- and sequence-dependent binding to nucleic acids by the N-terminal zinc finger of the HIV-1 nucleocapsid protein: NMR structure of the complex with the Psi-site analog, dACGCC. South, T.L., Summers, M.F. 1993 Protein Sci. 2 3 8443588
1hvo
1ile Enzyme structure with two catalytic sites for double-sieve selection of substrate. Nureki, O., Vassylyev, D.G., Tateno, M., Shimada, A., Nakama, T., Fukai, S., Konno, M., Hendrickson, T.L., Schimmel, P., Yokoyama, S. 1998 Science 280 578 9554847
1jk1 Rearrangement of side-chains in a Zif268 mutant highlights the complexities of zinc finger-DNA recognition. Miller, J.C., Pabo, C.O. 2001 J.Mol.Biol. 313 309 11800559
1jk2
1llm Structure of a designed dimeric zinc finger protein bound to DNA. Wolfe, S.A., Grant, R.A., Pabo, C.O. 2003 Biochemistry 42 13401 14621985
1lpv Sexual dimorphism in diverse metazoans is regulated by a novel class of intertwined zinc fingers. Zhu, L., Wilken, J., Phillips, N.B., Narendra, U., Chan, G., Stratton, S.M., Kent, S.B., Weiss, M.A. 2000 Genes Dev. 14 1750 10898790
1mey A 2.2 A Resolution Crystal Structure of a Designed Zinc Finger Protein Bound to DNA Kim, C.A., Berg, J.M. 1996 Nat.Struct.Biol. 3 940 8901872
1p47 Constraints for Zinc Finger Linker Design as Inferred from X-ray Crystal Structure of Tandem Zif268-DNA Complexes Peisach, E., Pabo, C.O. 2003 J.Mol.Biol. 330 1 12818197
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1tf3 Domain packing and dynamics in the DNA complex of the N-terminal zinc fingers of TFIIIA. Foster, M.P., Wuttke, D.S., Radhakrishnan, I., Case, D.A., Gottesfeld, J.M., Wright, P.E. 1997 Nat.Struct.Biol. 4 605 9253405
1tf6 Differing roles for zinc fingers in DNA recognition: structure of a six-finger transcription factor IIIA complex. Nolte, R.T., Conlin, R.M., Harrison, S.C., Brown, R.S. 1998 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95 2938 9501194
1un6 Crystal structure of a zinc-finger-RNA complex reveals two modes of molecular recognition. Lu, D., Searles, M.A., Klug, A. 2003 Nature 426 96 14603324
1vdd Ring-shaped architecture of RecR: implications for its role in homologous recombinational DNA repair Lee, B.I., Kim, K.H., Park, S.J., Eom, S.H., Song, H.K., Suh, S.W. 2004 Embo J. 23 2029 15116069
1xf7 Why zinc fingers prefer zinc: ligand-field symmetry and the hidden thermodynamics of metal ion selectivity Lachenmann, M.J., Ladbury, J.E., Dong, J., Huang, K., Carey, P., Weiss, M.A. 2004 Biochemistry 43 13910 15518539
1y0j Zinc fingers as protein recognition motifs: Structural basis for the GATA-1/Friend of GATA interaction Liew, C.K., Simpson, R.J.Y., Kwan, A.H.Y., Crofts, L.A., Loughlin, F.E., Matthews, J.M., Crossley, M., Mackay, J.P. 2005 Proc.Natl.Acad.Sci.Usa 102 583 15644435
1zu1 Solution structure of the N-terminal zinc fingers of the Xenopus laevis double-stranded RNA-binding protein ZFa Moller, H.M., Martinez-Yamout, M.A., Dyson, H.J., Wright, P.E. 2005 J.Mol.Biol. 351 718 16051273
1zw8 Solution Structure of a Zap1 Zinc-responsive Domain Provides Insights into Metalloregulatory Transcriptional Repression in Saccharomyces cerevisiae Wang, Z., Feng, L.S., Matskevich, V.A., Venkataraman, K., Parasuram, P., Laity, J.H. 2006 J.Mol.Biol. 357 1167 16483601
2atq Structure and enzymatic properties of a chimeric bacteriophage RB69 DNA polymerase and single-stranded DNA binding protein with increased processivity. Sun, S., Geng, L., Shamoo, Y. 2006 Proteins 65 231 16881051
2awz SAR and Mode of Action of Novel Non-Nucleoside Inhibitors of Hepatitis C NS5b RNA Polymerase. Powers, J.P., Piper, D.E., Li, Y., Mayorga, V., Anzola, J., Chen, J.M., Jaen, J.C., Lee, G., Liu, J., Peterson, M.G., Tonn, G.R., Ye, Q., Walker, N.P., Wang, Z. 2006 J.Med.Chem. 49 1034 16451069
2ax0
2ax1
2da5 Solution structure of the second homeobox domain of Zinc fingers and homeoboxes protein 3 (Triple homeobox 1 protein) Ohnishi, S., Kigawa, T., Saito, K., Koshiba, S., Inoue, M., Yokoyama, S. n/a To be Published n/a n/a n/a
2dmp Solution structure of the third homeobox domain of Zinc fingers and homeoboxes protein 2 Ohnishi, S., Sasagawa, A., Saito, K., Koshiba, S., Inoue, M., Kigawa, T., Yokoyama, S. n/a To be Published n/a n/a n/a
2dn0 Solution structure of the second homeobox domain of human zinc fingers and homeoboxes protein 3 Seimiya, K., Kurosaki, C., Hayashi, F., Yoshida, M., Yokoyama, S. n/a To be published n/a n/a n/a
2ecb The solution structure of the third homeobox domain of human Zinc fingers and homeoboxes protein Ohnishi, S., Tochio, N., Sasagawa, A., Saito, K., Koshiba, S., Inoue, M., Kigawa, T., Yokoyama, S. n/a To be Published n/a n/a n/a
2ghf Solution structure of the zinc-finger region of human zinc-fingers and homeoboxes 1 (ZHX1) Wienk, H., Lammers, I., Wu, J., Hotze, A., Wechselberger, R., Kaptein, R., Folkers, G. n/a To be Published n/a n/a n/a
2gli Crystal structure of a five-finger GLI-DNA complex: new perspectives on zinc fingers. Pavletich, N.P., Pabo, C.O. 1993 Science 261 1701 8378770
2hgh Induced Fit and 'Lock and Key' Recognition of 5 S RNA by Zinc Fingers of Transcription Factor IIIA Lee, B.M., Xu, J., Clarkson, B.K., Martinez-Yamout, M.A., Dyson, J.H., Case, D.A., Gottesfeld, J.M., Wright, P.E. 2006 J.Mol.Biol. 357 275 16405997
2jne NMR structure of E.coli YfgJ bound to two Zn+2. Ramelot, T.A., Cort, J.R., Yee, A.A., Arrowsmith, C.H., Kennedy, M.A. n/a To be Published n/a n/a n/a

ジンクフィンガーについてさらに知りたい方へ

当記事を作成するに当たって用いた参考文献の一部を以下に示します。

  • S. A. Wolfe, L. Nekludova and C. O. Pabo (1999) DNA recognition by Cys2His2 zinc finger proteins. Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure 3 , 183-212.
  • J. H. Laity, B. M. Lee and P. E. Wright (2001) Zinc finger proteins: new insights into structural and functional diversity. Current Opinion in Structural Biology 11 , 39-46.
  • J. M. Matthews and M. Sunde (2002) Zinc fingers -- folds for many occasions. IUBMB Life 54 , 351-355.
  • S. S. Krishna, I. Majumdar and N. V. Grishin (2003) Structural classification of zinc fingers. Nucleic Acids Research 31 , 532-550.
  • R. Gamsjaeger, C. K. Liew, F. E. Loughlin, M. Crossley and J. P. Mackay (2007) Sticky fingers: zinc fingers as protein-recognition motifs. Trends in Biochemical Sciences 32 , 63-70.



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