このページはRCSBの David S. Goodsell博士による「Molecule of the Month」2006年11月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧下さい。
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:翻訳 工藤高裕 (PDBj)
フィブリン中心部分(中央、PDB:1m1j)と柔軟な腕部分(左右、PDB:2baf)

切り傷をすると血が出るが、すぐに血は止まる。血液には循環系統に損傷があるとすぐにそれを遮断するための組み込み緊急修復機構を持っている。3つの基本的な機構がこの作用を行っている。まず、血小板(血液中を循環している血液細胞の小片)が傷ついた部分に群がり、ゆるい栓を形成する。次に、近隣の血管が収縮し損傷部分の血流を減少させる。最後に、フィブリン(fibrin)タンパク質が集まって血液を固める強固な網状組織となり、不溶性妨害物を形成する。これらの過程が一緒になって血液の流出を止め、損傷部位が治癒するよう保護するための丈夫なかさぶたを形成する。

守りの準備

フィブリンは通常フィブリノーゲン(fibrinogen)と呼ばれる不活性型で存在している。フィブリノーゲンは水溶性で血中に高濃度で見られ、そこで血栓を作る必要が生じまで待機している。血栓形成の合図があると、フィブリノーゲンはフィブリンに変換され、集まって線維が広がった網状構造となる。これによって通常は液状の血液がゲル状の固体へと変わり、乾いてかさぶたを作る。もちろん、切り傷のある場所だけに線維が集まって網状構造になり、その他の場所ではそうならないことが非常に重要である。なぜなら血液は身体の他の部分では流れ続けなければならないからである。よく調整された血栓形成の制御は、以前の記事で紹介した一連の専門タンパク質(25番の トロンビン と75番の 組織因子 )によって行われている。

柔軟なフィブリン

フィブリンは大きくて柔軟性のあるタンパク質で、6本のタンパク質鎖で構成されている。いくつかの柔軟な部分があるため研究は難しく、PDBにある構造の多くは分子の一部分だけの構造である。ここに示した図は2つのPDBエントリー の構造を使って描いている。分子の中央部分はPDBエントリー 1m1j 、左右両側にある2つの柔軟な腕はPDBエントリー 2baf 中央に点線で示した4つの短い鎖は、残念ながらこの構造分析で見ることはできないが、フィブリンの活性化の重要な部分である。この4鎖の末端はトロンビンにはさまれていて、不活性なフィブリノーゲンを活性状態のフィブリンへと変換している。後述するように、これらの柔軟な鎖はこの後、多くのフィブリン鎖をくっつけて原線維にする結合をつくる。

原線維の形成

フィブリン分子間の相互作用(PDB:1fzc)

一旦フィブリンが活性化されると、集まって強固な原線維を形成するようになる。上図に示したのはPDBエントリー 1fzc の、フィブリンの頭同士が結合した構造である。中央の鎖が手を伸ばして、隣接するフィブリン分子の大きな球状の頭にある窪みに結合している(赤い点線)。この頭同士の相互作用は交差することによって血栓中でより強固になり、相互作用を恒久的なものにする。最終的には、橙色の点線で示したより長い鎖が隣接する原線維に伸びて、緑で示した小さな窪みに結合し更に大きな構造を形成する。

構造を見る

フィブリンがトロンビンによって活性化される過程(PDB:2a45)

PDBエントリー 2a45 は、フィブリンがトロンビンによって活性化される過程を示している。この構造に含まれているのはフィブリンの中央部分だけである。そのため、左右に伸びている分子の残りの部分は想像しなければならない。トロンビン(青)はフィブリノーゲンにある中央の取っ手の両側に結合する。結合位置は、切断される必要のある柔軟な鎖のごく近くにある活性部位のある場所である。小さな緑色の分子はトロンビンの活性部位に結合した阻害剤である。

フィブリンについて更に知りたい方は、2006/10/30 にキーワード「fibrin」でPDBエントリーを検索して作成したこちらのリストも参照のこと。また、遺伝的視点から見た追加情報が、欧州バイオインフォマティクス研究所(EBI)の「 今月のタンパク質 」で提供されているので合わせて参照いただきたい。

2006/10/30 キーワード検索による関連PDBエントリー一覧
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PDB ID Title Authors Publication Year Journal Name Volume No First Page Pubmed ID
1cea Crystal structures of the recombinant kringle 1 domain of human plasminogen in complexes with the ligands epsilon-aminocaproic acid and trans-4-(aminomethyl) cyclohexane-1-carboxylic Acid. Mathews, I.I., Vanderhoff-Hanaver, P., Castellino, F.J., Tulinsky, A. 1996 Biochemistry 35 2567 8611560
1ceb Crystal structures of the recombinant kringle 1 domain of human plasminogen in complexes with the ligands epsilon-aminocaproic acid and trans-4-(aminomethyl) cyclohexane-1-carboxylic Acid. Mathews, I.I., Vanderhoff-Hanaver, P., Castellino, F.J., Tulinsky, A. 1996 Biochemistry 35 2567 8611560
1ei3 Crystal structure of native chicken fibrinogen at 5.5-A resolution. Yang, Z., Mochalkin, I., Veerapandian, L., Riley, M., Doolittle, R.F. 2000 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 3907 10737772
1fbr Solution structure of a pair of fibronectin type 1 modules with fibrin binding activity. Williams, M.J., Phan, I., Harvey, T.S., Rostagno, A., Gold, L.I., Campbell, I.D. 1994 J. Mol. Biol. 235 1302 8308892
1fza Crystal structures of fragment D from human fibrinogen and its crosslinked counterpart from fibrin. Spraggon, G., Everse, S.J., Doolittle, R.F. 1997 Nature 389 455 9333233
1fzb
1fzc Crystal structure of fragment double-D from human fibrin with two different bound ligands. Everse, S.J., Spraggon, G., Veerapandian, L., Riley, M., Doolittle, R.F. 1998 Biochemistry 37 8637 9628725
1fze Conformational changes in fragments D and double-D from human fibrin(ogen) upon binding the peptide ligand Gly-His-Arg-Pro-amide. Everse, S.J., Spraggon, G., Veerapandian, L., Doolittle, R.F. 1999 Biochemistry 38 2941 10074346
1fzf
1fzg
1hpj Solution structure of the epsilon-aminohexanoic acid complex of human plasminogen kringle 1. Rejante, M.R., Llinas, M. 1994 Eur. J. Biochem. 221 939 8181476
1hpk
1lt9 2.8 A Crystal Structures of Recombinant Fibrinogen Fragment D with and without Two Peptide Ligands: GHRP Binding to the "b" Site Disrupts Its Nearby Calcium-binding Site. Kostelansky, M.S., Betts, L., Gorkun, O.V., Lord, S.T. 2002 Biochemistry 41 12124 12356313
1ltj
1m1j Crystal Structure of Native Chicken Fibrinogen at 2.7 A Resolution Yang, Z., Kollman, J.M., Pandi, L., Doolittle, R.F. 2001 Biochemistry 40 12515 11601975
1n73 The Crystal structure of fragment double-D from cross-linked lamprey fibrin reveals isopeptide linkages across an unexpected D-D interface Yang, Z., Pandi, L., Doolittle, R.F. 2002 Biochemistry 41 15610 12501189
1n86 The crystal structure of fragment double-D from cross-linked lamprey fibrin reveals isopeptide linkages across an unexpected D-D interface. Yang, Z., Pandi, L., Doolittle, R.F. 2002 Biochemistry 41 15610 12501189
1n8e The Crystal Structure of Fragment Double-D from Cross-Linked Lamprey Fibrin Reveals Isopeptide Linkages across an Unexpected D-D Interface Yang, Z., Pandi, L., Doolittle, R.F. 2002 Biochemistry 41 15610 12501189
1o9a Pathogenic bacteria attach to human fibronectin through a tandem beta-zipper. Schwarz-Linek, U., Werner, J.M., Pickford, A.R., Kim, S.Gurusidda J.H., Pilka, E.S., Briggs, J.A.G., Gough, T.S., Hook, M., Campbell, I.D., Potts, J.R. 2003 Nature 423 177 12736686
1pk4 Crystal and molecular structure of human plasminogen kringle 4 refined at 1.9-A resolution. Mulichak, A.M., Tulinsky, A., Ravichandran, K.G. 1991 Biochemistry 30 10576 1657148
1pkr The structure of recombinant plasminogen kringle 1 and the fibrin binding site. Wu, T.P., Padmanabhan, K.P., Tulinsky, A. 1994 Blood Coagul. Fibrinolysis 5 157 8054447
1rf0 Calcium-Binding Site beta2, Adjacent to the "b" Polymerization Site, Modulates Lateral Aggregation of Protofibrils during Fibrin Polymerization. Kostelansky, M.S., Lounes, K.C., Ping, L.F., Dickerson, S.K., Gorkun, O.V., Lord, S.T. 2004 Biochemistry 43 2475 14992585
1rf1
1rt8 Structure of the actin crosslinking core of fimbrin. Klein, M.G., Shi, W., Ramagopal, U., Tseng, Y., Wirtz, D., Kovar, D.R., Staiger, C.J., Almo, S.C. 2004 Structure 12 999 15274920
1tpm Solution structure of the fibrin binding finger domain of tissue-type plasminogen activator determined by 1H nuclear magnetic resonance. Downing, A.K., Driscoll, P.C., Harvey, T.S., Dudgeon, T.J., Smith, B.O., Baron, M., Campbell, I.D. 1992 J. Mol. Biol. 225 821 1602484
1tpn
1vzq Enantiomerically Pure Thrombin Inhibitors for Exploring the Molecular-Recognition Features of the Oxyanion Hole Schaerer, K., Morgenthaler, M., Seiler, P., Diederich, F., Banner, D.W., Tschopp, T., Obst-Sander, U. 2004 Helv. Chim. Acta 87 2517 n/a
1w7g Design, synthesis and evaluation of graftable thrombin inhibitors for the preparation of blood-compatible polymer materials. Salvagnini, C., Michaux, C., Remiche, J., Wouters, J., Charlier, P., Marchand-Brynaert, J. 2005 Org. Biomol. Chem. 3 4209 16294249
1way Fragment-based lead discovery using X-ray crystallography. Hartshorn, M.J., Murray, C.W., Cleasby, A., Frederickson, M., Tickle, I.J., Jhoti, H. 2005 J. Med. Chem. 48 403 15658854
1wbg Fragment-Based Lead Discovery Using X-Ray Crystallography Hartshorn, M.J., Murray, C.W., Cleasby, A., Frederickson, M., Tickle, I.J., Jhoti, H. 2005 J. Med. Chem. 48 403 15658854
1yp1 Crystal structure of a non-hemorrhagic fibrin(ogen)olytic metalloproteinase complexed with a novel natural tri-peptide inhibitor from venom of Agkistrodon acutus Lou, Z., Hou, J., Liang, X., Chen, J., Qiu, P., Liu, Y., Li, M., Rao, Z., Yan, G. 2005 J. Struct. Biol. 152 195 16330227
2a45 Structural basis for sequential cleavage of fibrinopeptides upon fibrin assembly. Pechik, I., Yakovlev, S., Mosesson, M.W., Gilliland, G.L., Medved, L. 2006 Biochemistry 45 3588 16533041
2baf Identification of an Ordered Compact Structure within the Recombinant Bovine Fibrinogen alphaC-Domain Fragment by NMR. Burton, R.A., Tsurupa, G., Medved, L., Tjandra, N. 2006 Biochemistry 45 2257 16475814
2c8w Application of fragment screening and fragment linking to the discovery of novel thrombin inhibitors. Howard, N., Abell, C., Blakemore, W., Chessari, G., Congreve, M., Howard, S., Jhoti, H., Murray, C.W., Seavers, L.C.A., Van Montfort, R.L.M. 2006 J. Med. Chem. 49 1346 16480269
2c8x
2c8y
2c8z
2c90
2c93
2cf8 Multipolar interactions in the D pocket of thrombin: large differences between tricyclic imide and lactam inhibitors. Schweizer, E., Hoffmann-Roeder, A., Olsen, J.A., Seiler, P., Obst-Sander, U., Wagner, B., Kansy, M., Banner, D.W., Diederich, F. 2006 Org. Biomol. Chem. 4 2364 16763681
2cf9
2fib The primary fibrin polymerization pocket: three-dimensional structure of a 30-kDa C-terminal gamma chain fragment complexed with the peptide Gly-Pro-Arg-Pro. Pratt, K.P., Cote, H.C., Chung, D.W., Stenkamp, R.E., Davie, E.W. 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 7176 9207064
3fib
2pk4 The refined structure of the epsilon-aminocaproic acid complex of human plasminogen kringle 4. Wu, T.P., Padmanabhan, K., Tulinsky, A., Mulichak, A.M. 1991 Biochemistry 30 10589 1657149

フィブリンについてさらに知りたい方へ

当記事を作成するに当たって用いた参考文献を以下に示します。

  • M. W. Mosesson, K. R. Siebenlist and D. A. Meh 2001 The structure and biological features of fibrinogen and fibrin. Annals of the New York Academy of Sciences 936 11-30
  • R. F. Doolittle, Z. Yang and I. Mochalkin 2001 Crystal structure studies on fibrinogen and fibrin. Annals of the New York Academy of Sciences 936 31-43
  • M. W. Mosesson 2005 Fibrinogen and fibrin structure and functions. Journal of Thrombosis and Haemostasis 3 1894-1904



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2006-11-01 (last edited: 7 months ago)2016-09-09
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