このページはRCSBの David S. Goodsell博士による「Molecule of the Month」2006年7月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧下さい。
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:翻訳 工藤高裕 (PDBj)
アミロイドβ前駆体タンパク質の細胞外ドメイン(上から、PDB:1mwp、PDB:1owt、PDB:1rw6)と細胞貫通ペプチド(PDB:1iyt)

ジキルとハイドのように、一見無害なものが有害なものに変わってしまう、そんなタンパク質がある。アミロイドβ前駆体タンパク質(amyloid-beta precursor protein)は重要な事例の一つである。これは大きな膜タンパク質で、通常は神経の成長と修復に欠かせない役割を果たしている。ところが人生の後期になって、間違った型をとったこのタンパク質が神経細胞を破壊することがあり、そうなると思考と記憶が失われるアルツハイマー病(Alzheimer's disease)を引き起こす。

APPの解剖

アミロイドβ前駆体タンパク質(APP)は多くの機能を持つ複雑なタンパク質である。APPは身体中のあらゆる細胞の表面で見られる。多くの膜結合タンパク質と同様に、柔軟な結合部分でつながれた数個のドメインで構成されおり、そのことがそのままの形で研究するのを難しくしている。PDBデータベースを検索すると、4つのAPP断片が見つかる。右図に示した、細胞外に伸びている3つのドメイン(上3つの青い分子、上からPDBエントリー 1mwp1owt1rw6 )と、膜を貫通する特別なペプチド(緑色、PDBエントリー 1iyt )である。細胞内にも小さなドメインがあるが、ここでは概略位置を図下部に円で示した。

こま切れの断片が機能する

APPは、そのままの膜タンパク質の時も壊れて断片になった時もそれぞれに役割を果たしている。いくつかの過程で中心的な役割を果たしているが、その詳細全てを解き明かすのは難しく、APPの持つ機能の多くはまだこれから発見や研究が行われるところである。壊れる前のタンパク質は受容体タンパク質で、 Gタンパク質 機構を通して信号を伝達する。またヘパリン(heparin)、ラミニン(laminin)などの細胞外にある多くの構造的分子にも結合するので、細胞接着において何らかの役割を果たしているかもしれない。

APPは セクレターゼ (secretase)と呼ばれる専門のタンパク質分解酵素の集まりによっても分解され、数個の機能断片になる。セレクターゼは図に緑色で示した小さなペプチドの両側を切断する。上にある大きい方の断片は細胞外に放出され、神経成長の制御を助ける。下にある小さい方の断片は細胞内に放出され、核にあるタンパク質合成機械と相互作用する。そして真ん中に残る小さなペプチドが最も研究されている部分である。なぜならこれがアルツハイマー病において中心的な役割をするからである。

危険なペプチド

この小さなペプチドはアミロイドβペプチド(amyloid-beta peptide)と名付けられ、その小ささに対して不釣り合いに大きな害をもたらす。切断前のタンパク質全体の中では、この部分が膜を貫通する部分にあたり、タンパク質をつなぎ止めている。ところが切断されて自由なペプチドになると、膜を離れ形を変化させて凝集し、長い原繊維になる。この強固な原繊維は神経細胞に密集した斑点を形成する。この斑点が徐々に蓄積し、神経細胞内に2つ目のタンパク質の蓄積も伴うと、脳は徐々に通常の機能を失い認知症(dementia)が始まる。

APPの切り抜き

βセクレターゼ(PDB:1fkn)

いくつかのセクレターゼがアミロイドβ前駆体タンパク質を分解して構成要素を別々にする。ここに示したβセクレターゼ(beta-secretase、PDBエントリー 1fkn )はアミロイドβ前駆体を切断して大きい方の断片を細胞外へ放出する。この酵素は典型的なアスパルチルプロテアーゼ(aspartyl protease)で、胃の中でタンパク質を消化する ペプシン に似ている。この構造の活性部位には、緑色で示した小さなペプチドがある。通常はこの結晶構造では見えない短く突き出た部分によって細胞表面につなぎ止められているのが見られる。ここには示していないガンマセクレターゼ(γ-secretase)は、アミロイドβペプチドの下の部分を切り出す。これは特に変わった酵素で、膜の中にあるタンパク質鎖切ることができる。

構造を見る

アミロイドβ前駆体タンパク質の細胞貫通ペプチド(PDB:1iyt)

PDBでアミロイドβペプチドを見ると、2種類の外観が見つかる。左に示したPDBエントリー 1iyt は、膜と相互作用している状態と思われるペプチドの構造である。ほとんどがαらせんに折りたたまれ、多少伸びた構造を作っている。右に示したPDBエントリー 2beg の構造は、アミロイド原繊維の状態となった型を示している。何千ものペプチドが互いに積み重なり、それぞれが隣接する分子と相互作用して長いβシートを形成している。

これらの構造はNMRによって決定されたため、PDBファイルには似た構造データ(アンサンブル)が複数含まれています。多くの可視化プログラムでは重なった構造の集まりを表示してしまうことに注意してください。

なお、遺伝学的観点から見たアミロイドβ前駆体タンパク質に関する追加情報が、欧州バイオインフォマティクス研究所(EBI)の「 今月のタンパク質 」(Protein of the Month)で提供されている。また、2006/06/30 にキーワード検索を行って得られた「amyloid-beta precursor protein」に関連するPDBエントリーの一覧をこちらのリストで見ることができる。

2006/06/30 キーワード検索による関連PDBエントリー一覧
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PDB ID Title Authors Publication Year Journal Name Volume No First Page Pubmed ID
1aap X-ray crystal structure of the protease inhibitor domain of Alzheimer's amyloid beta-protein precursor. Hynes, T.R., Randal, M., Kennedy, L.A., Eigenbrot, C., Kossiakoff, A.A. 1990 Biochemistry 29 10018 2125487
1amb Solution structure of residues 1-28 of the amyloid beta-peptide. Talafous, J., Marcinowski, K.J., Klopman, G., Zagorski, M.G. 1994 Biochemistry 33 7788 7516706
1amc
1aml Structure of amyloid A4-(1-40)-peptide of Alzheimer's disease. Sticht, H., Bayer, P., Willbold, D., Dames, S., Hilbich, C., Beyreuther, K., Frank, R.W., Rosch, P. 1995 Eur.J.Biochem. 233 293 7588758
1aqc Sequence-specific recognition of the internalization motif of the Alzheimer's amyloid precursor protein by the X11 PTB domain. Zhang, Z., Lee, C.H., Mandiyan, V., Borg, J.P., Margolis, B., Schlessinger, J., Kuriyan, J. 1997 EMBO J. 16 6141 9321393
1x11
1ba4 Solution structure of amyloid beta-peptide(1-40) in a water-micelle environment. Is the membrane-spanning domain where we think it is? Coles, M., Bicknell, W., Watson, A.A., Fairlie, D.P., Craik, D.J. 1998 Biochemistry 37 11064 9693002
1ba6 Solution structure of methionine-oxidized amyloid beta-peptide (1-40). Does oxidation affect conformational switching? Watson, A.A., Fairlie, D.P., Craik, D.J. 1998 Biochemistry 37 12700 9737846
1bjb Solution structures in aqueous SDS micelles of two amyloid beta peptides of A beta(1-28) mutated at the alpha-secretase cleavage site (K16E, K16F) Poulsen, S.-A., Watson, A.A., Craik, D.J. 2000 J.Struct.Biol. 130 142 10940222
1bjc
1bpt Crevice-forming mutants in the rigid core of bovine pancreatic trypsin inhibitor: crystal structures of F22A, Y23A, N43G, and F45A. Danishefsky, A.T., Housset, D., Kim, K.S., Tao, F., Fuchs, J., Woodward, C., Wlodawer, A. 1993 Protein Sci. 2 577 8518731
1bti
1fan
1nag
1brc Relocating a negative charge in the binding pocket of trypsin. Perona, J.J., Tsu, C.A., McGrath, M.E., Craik, C.S., Fletterick, R.J. 1993 J.Mol.Biol. 230 934 8478942
1ca0 Crystal structures of bovine chymotrypsin and trypsin complexed to the inhibitor domain of Alzheimer's amyloid beta-protein precursor (APPI) and basic pancreatic trypsin inhibitor (BPTI): engineering of inhibitors with altered specificities. Scheidig, A.J., Hynes, T.R., Pelletier, L.A., Wells, J.A., Kossiakoff, A.A. 1997 Protein Sci. 6 1806 9300481
1cbw
1taw
1hz3 The Alzheimer's peptide a beta adopts a collapsed coil structure in water. Zhang, S., Iwata, K., Lachenmann, M.J., Peng, J.W., Li, S., Stimson, E.R., Lu, Y., Felix, A.M., Maggio, J.E., Lee, J.P. 2000 J.Struct.Biol. 130 130 10940221
1mwp Crystal structure of the N-terminal, growth factor-like domain of Alzheimer amyloid precursor protein. Rossjohn, J., Cappai, R., Feil, S.C., Henry, A., McKinstry, W.J., Galatis, D., Hesse, L., Multhaup, G., Beyreuther, K., Masters, C.L., Parker, M.W. 1999 Nat.Struct.Biol. 6 327 10201399
1owt Structure of the Alzheimer's Disease Amyloid Precursor Protein Copper Binding Domain. A REGULATOR OF NEURONAL COPPER HOMEOSTASIS. Barnham, K.J., McKinstry, W.J., Multhaup, G., Galatis, D., Morton, C.J., Curtain, C.C., Williamson, N.A., White, A.R., Hinds, M.G., Norton, R.S., Beyreuther, K., Masters, C.L., Parker, M.W., Cappai, R. 2003 J.Biol.Chem. 278 17401 12611883
1qcm Three-dimensional structures of the amyloid beta peptide (25-35) in membrane-mimicking environment. Kohno, T., Kobayashi, K., Maeda, T., Sato, K., Takashima, A. 1996 Biochemistry 35 16094 8973180
1r4m The structure of the APPBP1-UBA3-NEDD8-ATP complex reveals the basis for selective ubiquitin-like protein activation by an E1. Walden, H., Podgorski, M.S., Huang, D.T., Miller, D.W., Howard, R.J., Minor Jr., D.L., Holton, J.M., Schulman, B.A. 2003 Mol. Cell 12 1427 14690597
1r4n
1rw6 The x-ray structure of an antiparallel dimer of the human amyloid precursor protein e2 domain. Wang, Y., Ha, Y. 2004 Mol. Cell 15 343 15304215
1t7c Crystal structures of five bovine chymotrypsin complexes with P1 BPTI variants. Czapinska, H., Helland, R., Smalas, A.O., Otlewski, J. 2004 J.Mol.Biol. 344 1005 15544809
1t8l
1t8m
1t8n
1t8o
1tkn Three-dimensional structure of an independently folded extracellular domain of human amyloid-beta precursor protein. Dulubova, I., Ho, A., Huryeva, I., Sudhof, T.C., Rizo, J. 2004 Biochemistry 43 9583 15274612
1u37 Autoinhibition of X11/Mint scaffold proteins revealed by the closed conformation of the PDZ tandem Long, J.-F., Feng, W., Wang, R., Chan, L.-N., Ip, F.C., Xia, J., Ip, N.Y., Zhang, M. 2005 Nat.Struct.Mol.Biol. 12 722 16007100
1u38
1u39
1u3b
1wgu Structure of the C-terminal phosphotyrosine interaction domain of Fe65L1 complexed with the cytoplasmic tail of amyloid precursor protein reveals a novel peptide binding mode. Li, H., Hayashi, F., Koshiba, S., Inoue, M., Kigawa, T., Yokoyama, S. 2008 J.Biol.Chem. 283 27165 18650440
1x45 Solution structure of the first PDZ domain of amyloid beta A4 precursor protein-binding family A, member 1 Qin, X.R., Hayashi, F., Yokoyama, S. n/a to be published n/a n/a n/a
1y7n Solution structure of the second PDZ domain of the neuronal adaptor X11alpha and its interaction with the C-terminal peptide of the human copper chaperone for superoxide dismutase Duquesne, A.E., de Ruijter, M., Brouwer, J., Drijfhout, J.W., Nabuurs, S.B., Spronk, C.A.E.M., Vuister, G.W., Ubbink, M., Canters, G.W. 2005 J.Biomol.Nmr 32 209 16132821
1yov Insights into the Ubiquitin Transfer Cascade from the refined structure of the activating enzyme for NEDD8 Walden, H., Podgorski, M.S., Schulman, B.A. 2003 Nature 422 330 12646924
1zjd Structural and Mutational Analyses of the Molecular Interactions between the Catalytic Domain of Factor XIa and the Kunitz Protease Inhibitor Domain of Protease Nexin 2 Navaneetham, D., Jin, L., Pandey, P., Strickler, J.E., Babine, R.E., Abdel-Meguid, S.S., Walsh, P.N. 2005 J.Biol.Chem. 280 36165 16085935
2bp4 Structural changes of region 1-16 of the Alzheimer disease amyloid beta-peptide upon zinc binding and in vitro aging. Zirah, S., Kozin, S.A., Mazur, A.K., Blond, A., Cheminant, M., Segalas-Milazzo, I., Debey, P., Rebuffat, S. 2006 J.Biol.Chem. 281 2151 16301322
8pti Crystal structure of a Y35G mutant of bovine pancreatic trypsin inhibitor. Housset, D., Kim, K.S., Fuchs, J., Woodward, C., Wlodawer, A. 1991 J.Mol.Biol. 220 757 1714504

アミロイドβ前駆体タンパク質についてさらに知りたい方へ

当記事を作成するに当たって用いた参考文献を以下に示します。

  • P. R. Turner, K. O'Conner, W. P. Tate & W. C. Abraham 2003 Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory. Progress in Neurobiology 70 1-32
  • C. Morgan, M. Colombres, M. T. Nunez & N. C. Inestrosa 2004 Structure and function of amyloid in Alzheimer's disease. Progress in Neurobiology 74 323-349
  • C. Reinhard, S. S. Hebert & B. de Strooper 2005 The amyloid-beta precursor protein: integrating structure with biological function. EMBO Journal 24 3996-4006



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2006-07-01 (last edited: 7 months ago)2016-09-09
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