このページはRCSBの David S. Goodsell博士による「Molecule of the Month」2006年4月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧下さい。
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:翻訳 工藤高裕 (PDBj)
赤血球凝集素(PDB:1ruz) 下の灰色の帯はウイルスの膜、橙の帯は膜につなぎ止めているペプチド断片を示す。

インフルエンザウイルスは危険な有害物である。しかし通常は免疫機構がウイルスを根絶し、数日間ひどいインフルエンザの症状を引き起こした上で感染を撃退する。また我々は、毎年インフルエンザワクチンを使って免疫機構にあらかじめウイルスの情報を与えて、最も一般的なインフルエンザの型と闘う準備をする。ところが数十年ごとに、より強い病原性を持ち急速に広がることができる新しい型のインフルエンザが現れる。この新型ウイルスによる大流行(スペインかぜ)が第一次世界大戦時の終期に起こり、その結果世界で2000万人以上が犠牲になった。この人数は戦争による犠牲者数の倍以上である。

対象と攻撃

赤血球凝集素(ヘマグルチニン、hemagglutinin)はインフルエンザウイルスの活動が大変効果的である理由の1つである。これはくぎ型をしたタンパク質で、ウイルスの表面から突き出ている。右図に示したPDBエントリー 1ruz の構造は活性型赤血球凝集素のもので、青と橙で示した2種類の鎖で構成されている。青い鎖が標的を検知する部分で、我々の細胞タンパク質上にある特有の糖鎖を探し出す。目標の糖鎖を見つけると、赤血球凝集素は細胞に結合し、橙の鎖が攻撃を開始する(後述)。赤血球凝集素という名前は、インフルエンザが赤血球を凝集させることができることに由来する。このウイルスはたくさんの赤血球凝集素分子で覆われていて、これが赤血球同士を接着させ目に見える凝集塊にしてしまう。

人目を忍ぶ亜型

インフルエンザウイルスの各型が持つ特異性と危険は、それぞれが持つ赤血球凝集素の型に依存する。赤血球凝集素亜型の種類は1ダース以上知られている。そのうちの3種(H1、H2、H3と呼ばれる)はヒトを攻撃する。それらは我々の気管にある特有の糖鎖を見つけ出すのに特化しており、それらが体内に入り込むと我々はインフルエンザに感染してしまう。一方H5型などは鳥の消化器系にあるタンパク質を攻撃する。亜型のほとんどは我々には危険ではなく、鳥の生命をおびやかす病気としてよくあるものでもない。鳥は目に見えないウイルス保有宿主として存在しているのである。潜在的な危険は、異なる型が遺伝子を交換し始めた時に起こる。

H5N1型鳥インフルエンザは、鳥の数を激減させたことでニュースになっているが、今のところ我々にとっては危険ではない。なぜならこのインフルエンザウイルスはヒトの細胞を攻撃するぴったりの赤血球凝集素を持っていないからである(N1の名称は2つ目のウイルスタンパク質である ノイラミニダーゼ (neuraminidase)に由来する)。ところが、ヒトに特有な赤血球凝集素を獲得する可能性があり、もしそうなれば深刻な問題となる。ウイルスがヒト感染性を獲得する方法の一つにはブタが関与している。ブタは何種類かのウイルス亜型に感受性があり、その亜型には鳥を攻撃する型とヒトを攻撃する型の両方が含まれる。もし一匹のブタが同時に2種類のウイルスに感染すると、感染中に両ウイルスの遺伝子が交換されうる。これが、鳥インフルエンザウイルスの病原性に、ヒト細胞を攻撃する能力が組み合わさったウイルスができる一手段となりうるのである。

致死的な薬剤

ここに示す赤血球凝集素は1918年に多くの犠牲者を出した大流行の時の実際のウイルスから得られたものである。この赤血球凝集素は、保存されていたサンプルから取り出したDNAの情報を元に研究室内で作られたものである。2つの結晶構造が得られており、ここに図示したPDBエントリー 1ruz は活性型の構造を、ここには図示していないPDBエントリー 1rd8 は前駆体の構造をとらえたものである。このタンパク質は、結晶構造では示されていないタンパク質の短い断片によってウイルスの膜とつながれている(図下部の概念図で示した部分)。

バイオインフォマティクスの視点で見た赤血球凝集素に関する更なる情報が、欧州バイオインフォマティクス研究所の「 今月のタンパク質 (Protein of the Month)」の「 鳥インフルエンザ赤血球凝集素 (Bird Flu - Haemagglutinin)に掲載されています。

赤血球凝集素の活動

赤血球凝集素とウイルス感染。左)標的細胞の細胞膜にある糖(緑)に結合(PDB:1hge)、中央)酸性条件下で融合ペプチドが突き出た形に変化(PDB:1htm、PDB:1ibn、PDB:2vir)、右)細胞膜とウイルス膜を近寄せてた状態(PDB:1qu1)

赤血球凝集素は細胞を標的として攻撃する致死的な分子機械である。その反応はいくつかの段階を経て行われる。

まず、突起の頂上付近にある3つの結合部位が細胞タンパク質にある糖(上図左 PDBエントリー 1hge の緑色の部分)と結合する。

次に、ウイルス全体が細胞内にあるエンドソームに運ばれ、細胞は酸を加える。通常ならこの作用によってエンドソーム内の物質は消化される。ところがウイルスの場合、酸性環境下では機構を攻撃する部隊を提供する。酸の中において、赤血球凝集素は折りたたみ構造は一旦ほどかれ、完全に別の形となって再度折りたたまれる。上図中央(PDBエントリー 1htm1ibn2vir )の橙と赤で示した部分は、通常タンパク質に折りたたれているが、酸性環境では上に飛び出る。赤色の部分は融合ペプチドと呼ばれ、膜との強い親和性を持つ。そしてこの部分が細胞膜に差し込まれ、ウイルスが細胞に固定される。

そして、上図左(PDBエントリー 1qu1 )に示したように黄色の部分がタンパク質の側面を引き上げ、2つの膜を近づかせる。最後に、赤血球凝集素の新しい構造はなんとかして2つの膜を融合させ(その部分についてはまだよく分かっていない)、ウイルスのRNAは細胞内に入り込んで、感染の過程が開始される。

構造をみる

(PDB:1qfu)赤血球凝集素(青、茶)と抗体のFab断片(赤紫)。

抗体 はインフルエンザウイルスに対抗する最初の防衛線である。PDBエントリー 1qfu の構造は抗体がどのように赤血球凝集素に攻撃し、ウイルスが細胞表面に結合できないよう遮断しているのかを示している。この構造には赤血球凝集素(青、茶)と抗体のFab断片3つ(ピンク、Fab断片はY型抗体の腕の一方)が含まれている。もちろん、ウイルスは抗体による攻撃から逃れる方法を見つけ出す。その方法は、新しい型を作り出すというもので、それによって毎年我々に感染している。新しい型を作る一つの方法は、赤血球凝集素表面の炭化水素鎖の位置を変化させるというものである。そのような炭化水素を、上図では緑色で示した。ウイルスが、抗体結合部位に新たな炭化水素鎖を追加すると、抗体はもはや有効ではなくなってしまうだろう。

赤血球凝集素抗体の構造を見る時は、生物的単位を使って構造を見るようにしてください。

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PDB ID Title Authors Publication Year Journal Name Volume No First Page Pubmed ID
1dlh Crystal structure of the human class II MHCprotein HLA-DR1 complexed with an influenzavirus peptide. Stern, L.J., Brown, J.H., Jardetzky, T.S., Gorga, J.C., Urban, R.G., Strominger, J.L., Wiley, D.C. 1994 Nature 368 215 8145819
1e8t Crystal Structure of the MultifunctionalParamyxovirus Hemagglutinin-Neuraminidase Crennell, S., Takimoto, T., Portner, A., Taylor, G. 2000 Nat.Struct.Biol. 7 1068 n/a
1e8u
1e8v
1eo8 Structural evidence for recognition of asingle epitope by two distinct antibodies. Fleury, D., Daniels, R.S., Skehel, J.J., Knossow, M., Bizebard, T. 2000 Proteins 40 572 10899782
1flc Structure of the haemagglutinin-esterase-fusionglycoprotein of influenza C virus. Rosenthal, P.B., Zhang, X. 1998 Nature 396 92 9817207
1frg Crystal structure of a peptide complex ofanti-influenza peptide antibody Fab 26/9.Comparison of two different antibodies boundto the same peptide antigen. Churchill, M.E., Stura, E.A., Pinilla, C., Appel, J.R., Houghten, R.A., Kono, D.H., Balderas, R.S., Fieser, G.G., Schulze-Gahmen, U., Wilson, I.A. 1994 J.Mol.Biol. 241 534 7520084
1fyt Structure of a covalently stabilized complexof a human alphabeta T-cell receptor, influenzaHA peptide and MHC class II molecule, HLA-DR1. Hennecke, J., Carfi, A., Wiley, D.C. 2000 EMBO J. 19 5611 11060013
1ha0 Structure of the hemagglutinin precursorcleavage site, a determinant of influenzapathogenicity and the origin of the labileconformation. Chen, J., Lee, K.H., Steinhauer, D.A., Stevens, D.J., Skehel, J.J., Wiley, D.C. 1998 Cell 95 409 9814710
1hgd Binding of influenza virus hemagglutininto analogs of its cell-surface receptor,sialic acid: analysis by proton nuclearmagnetic resonance spectroscopy and X-raycrystallography. Sauter, N.K., Hanson, J.E., Glick, G.D., Brown, J.H., Crowther, R.L., Park, S.J., Skehel, J.J., Wiley, D.C. 1992 Biochemistry 31 9609 1327122
1hge
1hgf
1hgg
1hgh
1hgi
1hgj
1hil Structural evidence for induced fit as amechanism for antibody-antigen recognition. Rini, J.M., Schulze-Gahmen, U., Wilson, I.A. 1992 Science 255 959 1546293
1him
1hin
1htm Structure of influenza haemagglutinin atthe pH of membrane fusion. Bullough, P.A., Hughson, F.M., Skehel, J.J., Wiley, D.C. 1994 Nature 371 37 8072525
1hxy Crystal Structure of a Superantigen Boundto MHC Class II Displays Zinc and PeptideDependence Petersson, K., Hakansson, M., Nilsson, H., Forsberg, G., Svensson, L.A., Liljas, A., Walse, B. 2001 Embo J. 20 3306 11432818
1ibn Membrane structure and fusion-triggeringconformational change of the fusion domainfrom influenza hemagglutinin. Han, X., Bushweller, J.H., Cafiso, D.S., Tamm, L.K. 2001 Nat.Struct.Biol. 8 715 11473264
1ibo
1ifh Detailed analysis of the free and bound conformationsof an antibody. X-ray structures of Fab17/9 and three different Fab-peptide complexes. Schulze-Gahmen, U., Rini, J.M., Wilson, I.A. 1993 J.Mol.Biol. 234 1098 8263915
1j8h Structure of a complex of the human alpha/betaT cell receptor (TCR) HA1.7, influenza hemagglutininpeptide, and major histocompatibility complexclass II molecule, HLA-DR4 (DRA*0101 andDRB1*0401): insight into TCR cross-restrictionand alloreactivity. Hennecke, J., Wiley, D.C. 2002 J.Exp.Med. 195 571 11877480
1jwm Structural, energetic, and functional analysisof a protein-protein interface at distinctstages of affinity maturation Sundberg, E.J., Andersen, P.S., Schlievert, P.M., Karjalainen, K., Mariuzza, R.A. 2003 Structure 11 1151 12962633
1jws
1jwu
1ken An Antibody that Prevents the HemagglutininLow pH Fusogenic Transition Barbey-Martin, C., Gigant, B., Bizebard, T., Calder, L.J., Wharton, S.A., Skehel, J.J., Knossow, M. 2002 VIROLOGY 294 70 11886266
1kg0 Structure of the Epstein-Barr virus gp42protein bound to the MHC class II receptorHLA-DR1. Mullen, M.M., Haan, K.M., Longnecker, R., Jardetzky, T.S. 2002 Mol.Cell 9 375 11864610
1kke Crystal structure of reovirus attachmentprotein sigma1 reveals evolutionary relationshipto adenovirus fiber. Chappell, J.D., Prota, A.E., Dermody, T.S., Stehle, T. 2002 EMBO J. 21 1 11782420
1kqr The Rhesus Rotavirus VP4 Sialic Acid BindingDomain has a Galectin Fold with a NovelCarbohydrate Binding Site Dormitzer, P.R., Sun, Z.-Y.J., Wagner, G., Harrison, S.C. 2002 Embo J. 21 885 11867517
1kri
1lnu Alternate interactions define the bindingof peptides to the MHC molecule IA(b). Liu, X., Dai, S., Crawford, F., Fruge, R., Marrack, P., Kappler, J. 2002 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 8820 12084926
1lo5 Crystal Structure of a SEA Variant in Complexwith MHC Class II Reveals the Ability ofSEA to Crosslink MHC Molecules Petersson, K., Thunnissen, M., Forsberg, G., Walse, B. 2002 Structure 10 1619 12467569
1mql X-ray structure of the hemagglutinin of apotential H3 avian progenitor of the 1968Hong Kong pandemic influenza virus. Ha, Y., Stevens, D.J., Skehel, J.J., Wiley, D.C. 2003 Virology 309 209 12758169
1mqm
1mqn
1nna Three-dimensional structure of influenzaA N9 neuraminidase and its complex withthe inhibitor 2-deoxy 2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid. Bossart-Whitaker, P., Carson, M., Babu, Y.S., Smith, C.D., Laver, W.G., Air, G.M. 1993 J.Mol.Biol. 232 1069 8371267
1nnb
1pyw Exploration of the P6/P7 region of the peptide-bindingsite of the human class II Major HistocompatabilityComplex Protein HLA-DR1 Zavala-Ruiz, Z., Sundberg, E.J., Stone, J.D., DeOliveira, D.B., Chan, I.C., Svendsen, J., Mariuzza, R.A., Stern, L.J. 2003 J.Biol.Chem. 278 44904 12952957
1qfu A complex of influenza hemagglutinin witha neutralizing antibody that binds outsidethe virus receptor binding site. Fleury, D., Barrere, B., Bizebard, T., Daniels, R.S., Skehel, J.J., Knossow, M. 1999 Nat.Struct.Biol. 6 530 10360354
1qu1 N- and C-terminal residues combine in thefusion-pH influenza hemagglutinin HA(2)subunit to form an N cap that terminatesthe triple-stranded coiled coil. Chen, J., Skehel, J.J., Wiley, D.C. 1999 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 8967 10430879
1qxm Structural analysis by X-ray crystallographyand calorimetry of a haemagglutinin component(HA1) of the progenitor toxin from Clostridiumbotulinum. Inoue, K., Sobhany, M., Transue, T.R., Oguma, K., Pedersen, L.C., Negishi, M. 2003 Microbiology 149 3361 14663070
1r5i Crystal structure of Mycoplasma arthritidismitogen complexed with HLA-DR1 reveals anovel superantigen fold and a dimerizedsuperantigen-MHC complex. Zhao, Y., Li, Z., Drozd, S.J., Guo, Y., Mourad, W., Li, H. 2004 Structure 12 277 14962388
1rd8 Structure of the Uncleaved Human H1 Hemagglutininfrom the Extinct 1918 Influenza Virus. Stevens, J., Corper, A.L., Basler, C.F., Taubenberger, J.K., Palese, P., Wilson, I.A. 2004 Science 303 1866 14764887
1ru7 The structure and receptor binding propertiesof the 1918 influenza hemagglutinin. Gamblin, S.J., Haire, L.F., Russell, R.J., Stevens, D.J., Xiao, B., Ha, Y., Vasisht, N., Steinhauer, D.A., Daniels, R.S., Elliot, A., Wiley, D.C., Skehel, J.J. 2004 Science 303 1838 14764886
1ruy
1ruz
1rv0
1rvt
1rvx
1rvz
1rwr The crystal structure of filamentous hemagglutininsecretion domain and its implications forthe two-partner secretion pathway Clantin, B., Hodak, H., Willery, E., Locht, C., Jacob-Dubuisson, F., Villeret, V. 2004 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 6194 15079085
1ti8 H1 and H7 influenza haemagglutinin structuresextend a structural classification of haemagglutininsubtypes. Russell, R.J., Gamblin, S.J., Haire, L.F., Stevens, D.J., Xiao, B., Ha, Y., Skehel, J.J. 2004 Virology 325 287 15246268
1usq High Resolution Studies of the Afa/Dr AdhesinDrae and its Interaction with Chloramphenicol Pettigrew, D., Anderson, K.L., Billington, J., Cota, E., Simpson, P., Urvil, P., Rabuzin, F., Roversi, P., Nowicki, B., Du Merle, L., Le Bouguenec, C., Matthews, S., Lea, S. 2004 J.Biol.Chem. 279 46851 n/a
1ut1
1usr Crystal Structure of Newcastle Disease VirusHemagglutinin-Neuraminidase: Evidence fora Second Sialic Acid Binding Site and Implicationsfor Fusion Zaitsev, V., Itzstein, M., Groves, D., Kiefel, M., Takimotu, T., Portner, A., Taylor, G. n/a To be Published n/a n/a n/a
1usx Second Sialic Acid Binding Site in NewcastleDisease Virus Hemagglutinin-Neuraminidase:Implications for Fusion Zaitsev, V., Von Itzstein, M., Groves, D., Kiefel, M., Takimoto, T., Portner, A., Taylor, G. 2004 J.Virol. 78 3733 n/a
1v0z The Crystal Structure of Influenza Type aVirus Neuraminidase of the N6 Subtype at1.85 A Resolution Rudino-Pinera, E., Crennell, S.J., Webster, R.G., Laver, W.G., Garman, E.F. n/a To be Published n/a n/a n/a
1v2i Structure of the Haemagglutinin-neuraminidasefrom Human Parainfluenza Virus Type III Lawrence, M.C., Borg, N.A., Streltsov, V.A., Pilling, P.A., Epa, V.C., Varghese, J.N., McKimm-Breschkin, J.L., Colman, P.M. 2004 J.Mol.Biol. 335 1343 14729348
1v3b
1v3c
1v3d
1v3e
1w20 The Crystal Structure of Type a InfluenzaVirus Neuraminidase of the N6 Subtype Revealsthe Existence of Two Separate Neu5Ac BindingSites Rudino-Pinera, E., Tunnah, P., Crennell, S.J., Webster, R.G., Laver, W.G., Garman, E.F. n/a To be Published n/a n/a n/a
1w21
1xoo Membrane structures of the hemifusion-inducingfusion peptide mutant G1S and the fusion-blockingmutant G1V of influenza virus hemagglutininsuggest a mechanism for pore opening inmembrane fusion. Li, Y., Han, X., Lai, A.L., Bushweller, J.H., Cafiso, D.S., Tamm, L.K. 2005 J.Virol. 79 12065 16140782
1xop
1z4v Structural studies of the parainfluenza virus5 hemagglutinin-neuraminidase tetramer incomplex with its receptor, sialyllactose. Yuan, P., Thompson, T.B., Wurzburg, B.A., Paterson, R.G., Lamb, R.A., Jardetzky, T.S. 2005 Structure 13 803 15893670
1z4w
1z4x
1z4y
1z4z
1z50
2aen High-resolution molecular and antigen structureof the VP8* core of a sialic acid-independenthuman rotavirus strain Monnier, N., Higo-Moriguchi, K., Sun, Z.-Y.J., Prasad, B.V.V., Taniguchi, K., Dormitzer, P.R. 2006 J.Virol. 80 1513 16415027
2dci Fusion peptide of influenza hemagglutininrequires a fixed-angle boomerang structurefor activity Lai, A.L., Park, H., White, J.M., Tamm, L.K. 2005 J.Biol.Chem. n/a n/a 16407195
2hmg Refinement of the influenza virus hemagglutininby simulated annealing. Weis, W.I., Brunger, A.T., Skehel, J.J., Wiley, D.C. 1990 J.Mol.Biol. 212 737 2329580
3hmg
4hmg
5hmg
2iad Crystal structures of two I-Ad-peptide complexesreveal that high affinity can be achievedwithout large anchor residues. Scott, C.A., Peterson, P.A., Teyton, L., Wilson, I.A. 1998 Immunity 8 319 9529149
2vir Antigen distortion allows influenza virusto escape neutralization. Fleury, D., Wharton, S.A., Skehel, J.J., Knossow, M., Bizebard, T. 1998 Nat.Struct.Biol. 5 119 9461077
2vis
2vit
2viu
3nn9 Refined atomic structures of N9 subtype influenzavirus neuraminidase and escape mutants. Tulip, W.R., Varghese, J.N., Baker, A.T., van Donkelaar, A., Laver, W.G., Webster, R.G., Colman, P.M. 1991 J.Mol.Biol. 221 487 1920429
4nn9
5nn9
6nn9
7nn9 Three-dimensional structure of the complexof 4-guanidino-Neu5Ac2en and influenza virusneuraminidase. Varghese, J.N., Epa, V.C., Colman, P.M. 1995 Protein Sci. 4 1081 7549872

赤血球凝集素についてさらに知りたい方へ

以下の参考文献もご参照ください。

  • JJ Skehel and DC Wiley (2000) Receptor binding and membrane fusion in virus entry: the influenza hemagglutinin. Annual Review of Biochemistry 69
  • RG Webster and EJ Walker (2003) Influenza. American Scientist 91 (March-April), 122-129.
  • TH Sollner (2004) Intracellular and viral membrane fusion: a uniting mechanism. Current Opinion in Cell Biology 16



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