このページはRCSBの David S. Goodsell博士による「Molecule of the Month」2002年1月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧下さい。
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:翻訳 工藤高裕 (PDBj)
トロンビン(PDB:1ppb)

酸素と栄養分は血液による水っぽい輸送機構を通して体全体に運ばれている。ところがこの液体による輸送法を使うと2つの問題に直面する。1つは、身体全体を感染に対して無防備な状態にしてしまうことである。なぜなら細菌やウイルスは血液が行く場所ならどこでも素早く広まるからである。 抗体 (antibody)を最初の防衛戦とする 免疫機構 (immune system)がこの危険と戦う。もう1つの問題は、血液循環機構を損傷する危険が常にあるということである。血液は身体全体に圧力をかけて押し出されており、どんな小さな漏れでも機構全体を急速に空っぽにしてしまう可能性がある。幸いにして血液は緊急修復機構である血液凝固機構を持っている。切れたり、傷を負ったりした時、我々の血液は傷を遮断する一時的なダムを作り、傷の周囲にある組織がより恒久的な修復を行うまでの時間を稼いでくれる。

分子のねずみ講

トロンビン (thrombin)は血液凝固過程の中心である。血液凝固は異常を検知する分子から始める。例えば、 組織因子 (tissue factor)タンパク質は細胞表面に見られ、通常血液と接触することはない。ところがもし組織が切れると、血液は血管から流れ出して組織因子と出会うことになる。そこで一連の信号が開始される。数個の組織因子分子で始まった信号が、ねずみ講のように増幅されて、問題部分全体を修復するのに十分大きな反応となる。組織因子は数個の 第VII因子 (factor VII)分子を活性化する。これが次に大量の 第X因子 (factor X)を活性化する。そして最後に更に多くの トロンビン が活性化される。トロンビンが活性化されると、この信号が実行に移される。トロンビンは大きなタンパク質の フィブリノーゲン (fibrinogen)から小片を切り取り、大きな繊維質網状構造への凝集を引き起こす。この網状構造が血液細胞をとらえ、傷を遮断する暗赤色のかさぶたを作る。

選択的消化

トロンビンは セリンプロテアーゼ (serine protease)の1つである。これはタンパク質を切断する酵素で、切断を行う際セリンアミノ酸を用いる。セリンプロテアーゼの他の例として、 トリプシン (trypsin)や キモトリプシン (chymotrypsin)が挙げられる。これらは消化に関わる酵素である。ところがトロンビンはこれらの胃腸における切断機械よりもさらに特異性が強い。トロンビンはフィブリノーゲンを活性化するのに必要な特異的切断を行うよう設計されていて、血液中にある他の重要なタンパク質はどれも消化しない。示した構造はPDBエントリー 1ppb の活性化されたトロンビンのもので、深い溝の奥に活性部位を見ることができる。重要なセリンアミノ酸の酸素原子を明るい赤で、このセリンを活性化するヒスチジンの中にある2個の窒素原子を明るい青で示している。ヒスチジンの左に見えるアスパラギン酸と、もう一つ隠れて見えないアミノ酸も活性化を助けている。

正しい場所に、正しい時に

上:トロンビン(PDB:1ppb) 下:トロンビン不活性型前駆体(左:PDB:1a0h、右:PDB:2pf2、活性化の際右部分が除去される)

もちろん、血液凝固は注意深く制御されなければならない、さもないと血液は凝固する必要のない場所全てで凝固してしまうことになる。間違った血液の凝固が起これば破滅的な影響を与える。心臓における不適切な血液凝固は 心臓発作 (heart attack)を引き起こし、脳に誤ってできた血液凝固は 脳卒中 (stroke)を引き起こす。このようなことがないよう、トロンビンは2つの方法で血液凝固を制御している。まずトロンビンを作る際、最初は左図下に示した不活性型前駆体(左はPDBエントリー 1a0h 、右は 2pf2 の構造で、小さな点線部分は構造情報がない部分を示す)をとして作る。この不活性型にはいくつかの余分なドメイン(淡い青)があり、タンパク質が活性化される際に取り除かれる。左下の分子中にある青紫色の原子はカルシウムイオンで、特別な修飾を受けたグルタミン酸アミノ酸に結合している。これらの強く正に帯電したイオンはトロンビンを血管の表面につなぎとめる。そのためトロンビンは自由に広がることはなく、血液凝固が始まってもそれがあらゆる場所へと広がることはないのである。そして損傷を受けた部分に隣接したトロンビンだけが活性化される。トロンビン(左図上、PDBエントリー 1ppb )が活性化されるのはたった数秒間で、それによって凝固する部分を損傷部分だけに限定しているのである。

抗凝血剤

左:トロンビンとその活性部位を阻害するヒルジン(PDB:2hgt) 左:トロンビン

血液凝固はいつも必要な訳ではない。例えば、医師の指示の下少量の アスピリン (aspirin)を服用する人は多いが、これによって心臓発作を引き起こす血液凝固の機会は減少する。アスピリンは タンパク質シクロオキシゲナーゼ (cyclooxygenase)として働く。このタンパク質は 血小板 (platelet)と呼ばれる小さな細胞断片を使った血液凝固形成において別の視点から見ると重要な酵素である。今日あまり使われなくなった殺鼠剤の ワルファリン (warfarin)は、 カルシウムイオン をとらえる修飾されたグルタミン酸アミノ酸の形成を阻害する(次節参照)。不幸にしてこれを食べたねずみは出血が止められなくなり死んでしまう。またご推察のようにヒル(leech)も血液凝固を嫌うが、それは凝固が食事の終了を意味するからである。ヒルはトロンビンやその他の酵素を阻害する特別なタンパク質を作り、血液凝固形成を止める。その一例が、 ヒルジン (hirudin、PDBエントリー 2hgt 、上図左)と呼ばれるタンパク質である。ヒルのタンパク質は青で示している。どのようにしてトロンビン(淡緑、ピンク)の活性部位を完全に阻害しているのかに注意して欲しい。なお、上図右は比較のために示したトロンビン単体の構造である。

構造をみる

トロンビン(PDB:1mkx、左は不活性型、右は活性型)

PDBエントリー 1mkx はトロンビンを見るための完全な構造である。この構造には不活性型(K鎖)と活性型(H鎖とL鎖)両方のタンパク質が含まれている。不活性型は左に示されている。タンパク質を活性化するためには、左側の分子の黄色の断片と赤の断片との間で切断しなければならない。切断されると、新たに生じた2つの末端は別れ、タンパク質全体がゆるんで右に示した活性型へと変化する。この際どのようにして、活性型の重要な触媒的セリンアミノ酸(その中の酸素原子を赤で示した)の位置が変化して活性部位の方を向き、切断を行う準備をしているかに注目して欲しい。

2002年1月時点でPDBに登録されている、トロンビンの構造全ての一覧をこちらのリストに掲載しています。

2002年1月時点でPDBに登録されているトロンビンの構造一覧
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PDB ID Title Authors Publication Year Journal Name Volume No First Page
1a0h New insights into the regulation of the blood clotting cascade derived from the X-ray crystal structure of bovine meizothrombin des F1 in complex with PPACK. P.D.Martin, M.G.Malkowski, J.Box, C.T.Esmon, B.F.Edwards 1997 Structure 5 1681
1a2c Structure of thrombin inhibited by aeruginosin 298-A from a blue-green alga. J.L.R.Steiner, M.Murakami, A.Tulinsky 1998 J Am Chem Soc 120 597
1a3b Crystal structure of the complex of human alpha-thrombin and nonhydrolyzable bifunctional inhibitors, hirutonin-2 and hirutonin-6. A.Zdanov, S.Wu, J.DiMaio, Y.Konishi, Y.Li, X.Wu, B.F.Edwards, P.D.Martin, M.Cygler 1993 Proteins 17 252
1a3e
1ihs
1iht
1a4w Crystal structures of thrombin with thiazole-containing inhibitors: probes of the S1' binding site. J.H.Matthews, R.Krishnan, M.J.Costanzo, B.E.Maryanoff, A.Tulinsky 1996 Biophys J 71 2830
1a61 Bound structures of novel P3-P1 ' beta-strand mimetic inhibitors of thrombin. R.St Charles, J.H.Matthews, E.L.Zhang, A.Tulinsky 1999 J Med Chem 42 1376
1abi Structure of the hirulog 3-thrombin complex and nature of the S' subsites of substrates and inhibitors. X.Qiu, K.P.Padmanabhan, V.E.Carperos, A.Tulinsky, T.Kline, J.M.Maraganore, .2.Fenton 2d 1992 Biochemistry 31 11689
1abj
1ad8 Molecular design and characterization of an alpha-thrombin inhibitor containing a novel P1 moiety. J.A.Malikayil, J.P.Burkhart, H.A.Schreuder, R.J.Broersma Jr., C.Tardif, .3.Kutcher 3rd, S.Mehdi, G.L.Schatzman, B.Neises, N.P.Peet 1997 Biochemistry 36 1034
1aht Crystal structure of human alpha-thrombin complexed with hirugen and p-amidinophenylpyruvate at 1.6 A resolution. Z.Chen, Y.Li, A.M.Mulichak, S.D.Lewis, J.A.Shafer 1995 Arch Biochem Biophys 322 198
1ai8 The refined 1.9-A X-ray crystal structure of D-Phe-Pro-Arg chloromethylketone-inhibited human alpha-thrombin: structure analysis, overall structure, electrostatic properties, detailed active-site geometry, and structure-function relationships. W.Bode, D.Turk, A.Karshikov 1992 Protein Sci 1 426
1aix
1ant Biological implications of a 3 A structure of dimeric antithrombin [see comments] R.W.Carrell, P.E.Stein, G.Fermi, M.R.Wardell 1994 Structure 2 257
1ath The intact and cleaved human antithrombin III complex as a model for serpin-proteinase interactions. H.A.Schreuder, B.de Boer, R.Dijkema, J.Mulders, H.J.Theunissen, P.D.Grootenhuis, W.G.Hol 1994 Nat Struct Biol 1 48
1att Crystal structure of cleaved bovine antithrombin III at 3.2 A resolution. L.Mourey, J.P.Samama, M.Delarue, M.Petitou, J.Choay, D.Moras 1993 J Mol Biol 232 223
1avg Structure of the thrombin complex with triabin, a lipocalin-like exosite-binding inhibitor derived from a triatomine bug. P.Fuentes-Prior, C.Noeske-Jungblut, P.Donner, W.D.Schleuning, R.Huber, W.Bode 1997 Proc Natl Acad Sci U S A 94 11845
1awf Novel natural product 5,5-trans-lactone inhibitors of human alpha- thrombin: mechanism of action and structural studies. M.P.Weir, S.S.Bethell, A.Cleasby, C.J.Campbell, R.J.Dennis, C.J.Dix, H.Finch, H.Jhoti, C.J.Mooney, S.Patel, C.M.Tang, M.Ward, A.J.Wonacott, C.W.Wharton 1998 Biochemistry 37 6645
1awh
1ay6 Molecular basis for the inhibition of human alpha-thrombin by the macrocyclic peptide cyclotheonamide A. B.E.Maryanoff, X.Qiu, K.P.Padmanabhan, A.Tulinsky, H.R.Almond Jr., P.Andrade-Gordon, M.N.Greco, J.A.Kauffman, K.C.Nicolaou, A.Liu, et al. 1993 Proc Natl Acad Sci U S A 90 8048
1tmb
1azx The anticoagulant activation of antithrombin by heparin. L.Jin, J.P.Abrahams, R.Skinner, M.Petitou, R.N.Pike, R.W.Carrell 1997 Proc Natl Acad Sci U S A 94 14683
1b7x Unexpected crucial role of residue 225 in serine proteases. E.R.Guinto, S.Caccia, T.Rose, K.Futterer, G.Waksman, E.Di Cera 1999 Proc Natl Acad Sci U S A 96 1852
1thp
2thf
1ba8 Highly selective mechanism-based thrombin inhibitors: structures of thrombin and trypsin inhibited with rigid peptidyl aldehydes. R.Krishnan, E.Zhang, K.Hakansson, R.K.Arni, A.Tulinsky, M.S.Lim-Wilby, O.E.Levy, J.E.Semple, T.K.Brunck 1998 Biochemistry 37 12094
1bb0
1ca8
1bbr The structure of residues 7-16 of the A alpha-chain of human fibrinogen bound to bovine thrombin at 2.3-A resolution. P.D.Martin, W.Robertson, D.Turk, R.Huber, W.Bode, B.F.Edwards 1992 J Biol Chem 267 7911
1bcu X-ray and spectrophotometric studies of the binding of proflavin to the S1 specificity pocket of human alpha-thrombin. E.Conti, C.Rivetti, A.Wonacott, P.Brick 1998 FEBS Lett 425 229
1bhx Rational design, synthesis, and X-ray structure of selective noncovalent thrombin inhibitors. J.Wagner, J.Kallen, C.Ehrhardt, J.P.Evenou, D.Wagner 1998 J Med Chem 41 3664
1bmm Crystallographic determination of the structures of human alpha-thrombin complexed with BMS-186282 and BMS-189090. M.F.Malley, L.Tabernero, C.Y.Chang, S.L.Ohringer, D.G.Roberts, J.Das, J.S.Sack 1996 Protein Sci 5 221
1bmn
1br8 Implications for function and therapy of a 2.9 A structure of binary- complexed antithrombin. R.Skinner, W.S.Chang, L.Jin, X.Pei, J.A.Huntington, J.P.Abrahams, R.W.Carrell, D.A.Lomas 1998 J Mol Biol 283 9
1bth The thrombin E192Q-BPTI complex reveals gross structural rearrangements: implications for the interaction with antithrombin and thrombomodulin. A.van de Locht, W.Bode, R.Huber, B.F.Le Bonniec, S.R.Stone, C.T.Esmon, M.T.Stubbs 1997 EMBO J 16 2977
1c1u Design of Potent Selective Zinc-Mediated Serine Protease Inhibitors B.A.Katz, J.M.Clark, J.S.Finer-Moore, T.E.Jenkins, C.R.Johnson, M.J.Ross, C.Luong, W.R.Moore, R.M.Stroud 1998 Nature 391 608
1c1v
1c1w
1c4u Structure of Thrombin Complexed with Selective Non-Electrophilic Inhibitors Having Cyclohexyl Moieties at P1 R.Krishnan, I.Mochalkin, R.K.Arni, A.Tulinsky 2000 Acta Crystallogr., Sect.D 56 294
1c4v
1c4y
1d6w
1c5l Structural Basis for Selectivity of a Small Molecule, S1-Binding, Submicromolar Inhibitor of Urokinase-Type Plasminogen Activator B.A.Katz, R.Mackman, C.Luong, K.Radika, A.Martelli, P.A.Sprengeler, J.Wang, H.Chan, L.Wong 2000 Chem.Biol. 7 299
1c5n
1c5o
1cxm A Comparative Study of Two Thrombin-Like Serine Proteinases from Bothrops Jararaca'S Venom S.M.T.Serrano, A.Wisner, C.Bon, R.C.Maroun 1999 To be Published n/a n/a
1d3t The Crystal Structures of Human [Alpha]-Thrombin Complexed with Active Site-Directed Diamino Benzo[B]Thiophene Derivatives: A Binding Mode for a Structurally Novel Class of Inhibitors N.Y.Chirgadze, D.J.Sall, S.L.Briggs, D.K.Clawson, M.Zhang, G.F.Smith, R.W.Schevitz 2000 Protein Sci. 9 29
1d4p The Crystal Structure of Human A-Thrombin Complexed with Ly178550, Non-Peptidyl, Active-Site Directed Inhibitor N.Y.Chirgadze, D.J.Sall, V.J.Klimkowski, D.K.Clawson, S.L.Briggs, R.Hermann, G.F.Smith, D.S.Gifford-Moore, J.P.Wery 1997 Protein Sci. 6 1412
1d9i Structure of Thrombin Complexed with Selective Non-Electophilic Inhibitors Having Cyclohexyl Moieties at P1 R.Krishnan, I.Mochalkin, R.Arni, A.Tulinsky 2000 Acta Crystallogr., Sect.D 56 294
1de7 Interaction of the Factor Xiii Activation Peptide with Alpha-Thrombin. Crystal Structure of its Enzyme-Substrate Analog Complex C.Sadasivan, V.C.Yee 2000 J.Biol.Chem. 275 36942
1dit Synthesis, structure, and structure-activity relationships of divalent thrombin inhibitors containing an alpha-keto-amide transition-state mimetic. R.Krishnan, A.Tulinsky, G.P.Vlasuk, D.Pearson, P.Vallar, P.Bergum, T.K.Brunck, W.C.Ripka 1996 Protein Sci 5 422
1dm4 Structure of Ser195Ala Mutant of Human-Thrombin Complexed with Fibrinopeptide A(7-16): Evidence for Residual Catalytic Activity R.Krishnan, E.J.Sadler, A.Tulinsky 2000 Acta Crystallogr., Sect.D 56 406
1doj Structure of Human-Thrombin Complexed with Rwj-51438 at 1.7 A: Unusual Perturbation of the 60A-60I Insertion Loop R.Recacha, M.J.Costanzo, B.E.Maryanoff, M.Carson, L.Delucas, D.Chattopadhyay 2000 Acta Crystallogr., Sect.D 56 1395
1dwb Crystallographic analysis at 3.0-A resolution of the binding to human thrombin of four active site-directed inhibitors. D.W.Banner, P.Hadvary 1991 J Biol Chem 266 20085
1dwc
1dwd
1dwe
1dx5 Structural Basis for the Anticoagulant Activity of the Thrombin-Thrombomodulin Complex P.Fuentes-Prior, Y.Iwanaga, R.Huber, R.Pagila, G.Rumennik, M.Seto, J.Morser, D.R.Light, W.Bode 2000 Nature 404 518
1dzg The Conformational Activation of Antithrombin-A 2.85 Angstrom Structure of a Fluorescein Derivative Reveals an Electrostatic Link between the Hinge Region and Heparin Binding Regions J.A.Huntington, A.J.Mccoy, K.J.Belzar, X.Y.Pei, P.G.W.Gettins, R.W.Carrell 2000 J.Biol.Chem. 275 15377
1dzh
1e03 The Anticoagulant Activation of Antithrombin by Heparin L.Jin, J.-P.Abrahams, R.Skinner, M.Petitou, R.N.Pike, R.W.Carrell 1997 Proc.Nat.Acad.Sci.USA 266 601
1e04 The 2.6A Structure of Antithrombin Indicates a Conformational Change at the Heparin Binding Site R.Skinner, J.-P.Abrahams, J.C.Whisstock, A.M.Lesk, R.W.Carrell, M.Wardell 1997 J.Mol.Biol. 266 601
1e05
1e0f Crystal Structure of the Human Alpha-Thrombin-Haemadin Complex: An Exosite II-Binding Inhibitor J.L.Richardson, B.Kroeger, W.Hoeffken, J.E.Sadler, P.Pereira, R.Huber, W.Bode, P.Fuentes-Prior 2000 Embo J. 19 5650
1eoj Design of P1' and P3' Residues of Trivalent Thrombin Inhibitors and Their Crystal Structures J.J.Slon-Usakiewicz, J.Sivaraman, Y.Li, M.Cygler, Y.Konishi 2000 Biochemistry 39 2384
1eol
1etr Refined 2.3 A X-ray crystal structure of bovine thrombin complexes formed with the benzamidine and arginine-based thrombin inhibitors NAPAP, 4-TAPAP and MQPA. A starting point for improving antithrombotics. H.Brandstetter, D.Turk, H.W.Hoeffken, D.Grosse, J.Sturzebecher, P.D.Martin, B.F.Edwards, W.Bode 1992 J Mol Biol 226 1085
1ets
1ett
1fpc ACTIVE-SITE MIMETIC INHIBITION OF THROMBIN. I.I.Mathews, A.Tulinsky 1995 Acta Crystallogr., Sect.D 51 550
1fph The interaction of thrombin with fibrinogen. A structural basis for its specificity. M.T.Stubbs, H.Oschkinat, I.Mayr, R.Huber, H.Angliker, S.R.Stone, W.Bode 1992 Eur J Biochem 206 187
1g30 Structural Basis for Inhibition Promiscuity of Dual Specific Thrombin and Factor Xa Blood Coagulation Inhibitors H.Nar, M.Bauer, A.Schmid, J.Stassen, W.Wienen, H.W.Priepke, I.K.Kauffmann, U.J.Ries, N.H.Hauel 2001 Structure 9 29
1g32
1g37 Potent and Selective Bicyclic Lactam Inhibitors of Thrombin. Part 4: Transition State Inhibitors B.Bachand, M.Tarazi, Y.St-Denis, J.J.Edmunds, P.D.Winocour, L.Leblond, M.A.Siddiqui 2001 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 287
1h8d Inhibition of Human Alpha-Thrombin by a Phosphonate Tripeptide Proceeds Via a Metastable Pentacoordinated Phosphorus Intermediate E.Skordalakes, G.G.Dodson, D.S.Green, C.A.Goodwin, M.F.Scully, H.R.Hudson, V.V.Kakkar, J.J.Deadman 2001 J.Mol.Biol. 311 549
1h8i
1hag The isomorphous structures of prethrombin2, hirugen-, and PPACK-thrombin: changes accompanying activation and exosite binding to thrombin. J.Vijayalakshmi, K.P.Padmanabhan, K.G.Mann, A.Tulinsky 1994 Protein Sci 3 2254
1hah
1hai
1hao An ambiguous structure of a DNA 15-mer thrombin complex. K.Padmanabhan, A.Tulinsky 1996 Acta Crystallogr., Sect.D 52 272
1hap
1hbt Crystal structure of a peptidyl pyridinium methyl ketone inhibitor with thrombin. P.H.Rehse, T.Steinmetzer, Y.Li, Y.Konishi, M.Cygler 1995 Biochemistry 34 11537
1hdt Structure of a retro-binding peptide inhibitor complexed with human alpha-thrombin. L.Tabernero, C.Y.Chang, S.L.Ohringer, W.F.Lau, E.J.Iwanowicz, W.C.Han, T.C.Wang, S.M.Seiler, D.G.Roberts, J.S.Sack 1995 J Mol Biol 246 14
1hgt Structure of the hirugen and hirulog 1 complexes of alpha-thrombin. E.Skrzypczak-Jankun, V.E.Carperos, K.G.Ravichandran, A.Tulinsky, M.Westbrook, J.M.Maraganore 1991 J Mol Biol 221 1379
2hgt
1hlt Structure of a nonadecapeptide of the fifth EGF domain of thrombomodulin complexed with thrombin. I.I.Mathews, K.P.Padmanabhan, A.Tulinksy, J.E.Sadler 1994 Biochemistry 33 13547
1hrt The structure of a complex of bovine alpha-thrombin and recombinant hirudin at 2.8-A resolution. J.Vitali, P.D.Martin, M.G.Malkowski, W.D.Robertson, J.B.Lazar, R.C.Winant, P.H.Johnson, B.F.Edwards 1992 J Biol Chem 267 17670
1hut The structure of alpha-thrombin inhibited by a 15-mer single-stranded DNA aptamer. K.Padmanabhan, K.P.Padmanabhan, J.D.Ferrara, J.E.Sadler, A.Tulinsky 1993 J Biol Chem 268 17651
1hxe The molecular environment of the Na+ binding site of thrombin. E.Zhang, A.Tulinsky 1997 Biophys Chem 63 185
1hxf
1id5 Crystal Structure of Thrombin-Ecotin Reveals Conformational Changes and Extended Interactions S.X.Wang, C.T.Esmon, R.J.Fletterick 2001 Biochemistry 40 10038
1jou 1.8A Structure of Native S195A Thrombin with an Unoccupied Active Site-Implications for Substrate Recognition J.A.Huntington, C.T.Esmon 2003 Structure 11 469
1lhc Kinetic and crystallographic studies of thrombin with Ac-(D)Phe-Pro-boroArg-OH and its lysine, amidine, homolysine, and ornithine analogs. P.C.Weber, S.L.Lee, F.A.Lewandowski, M.C.Schadt, C.W.Chang, C.A.Kettner 1995 Biochemistry 34 3750
1lhd
1lhe
1lhf
1lhg
1mkw The co-crystal structure of unliganded bovine alpha-thrombin and prethrombin-2: movement of the Tyr-Pro-Pro-Trp segment and active site residues upon ligand binding. M.G.Malkowski, P.D.Martin, J.C.Guzik, B.F.Edwards 1997 Protein Sci 6 1438
1mkx
1nrn Crystallographic structures of thrombin complexed with thrombin receptor peptides: existence of expected and novel binding modes. I.I.Mathews, K.P.Padmanabhan, V.Ganesh, A.Tulinsky, M.Ishii, J.Chen, C.W.Turck, S.R.Coughlin, .2.Fenton 2nd 1994 Biochemistry 33 3266
1nro
1nrp
1nrq
1nrr
1nrs
1ppb The refined 1.9 A crystal structure of human alpha-thrombin: interaction with D-Phe-Pro-Arg chloromethylketone and significance of the Tyr-Pro-Pro-Trp insertion segment. W.Bode, I.Mayr, U.Baumann, R.Huber, S.R.Stone, J.Hofsteenge 1989 EMBO J 8 3467
1qbv Structural Analysis of Thrombin Complexed with Potent Inhibitors Incorporating a Phenyl Group as a Peptide Mimetic and Aminopyridines as Guanidine Substitutes. R.Bone, T.Lu, C.R.Illig, R.M.Soll, J.C.Spurlino 1998 J.Med.Chem. 41 2068
1qhr Crystal Structures of Thrombin Complexed to a Novel Series of Synthetic Inhibitors Containing a 5,5-Trans-Lactone Template H.Jhoti, A.Cleasby, S.Reid, P.Thomas, M.Weir, A.Wonacott 1999 Biochemistry 38 7969
1qj1
1qj6
1qj7
1qur Design and Evaluation of Novel Bivalent Thrombin Inhibitors Based on Amidinophenylalanines T.Steinmetzer, M.Renatus, S.Kuenzel, A.Eichinger, W.Bode, P.Wikstroem, J.Hauptmann, J.Stuerzebecher 1999 Eur.J.Biochem. 265 598
1tbq Two heads are better than one: crystal structure of the insect derived double domain Kazal inhibitor rhodniin in complex with thrombin. A.van de Locht, D.Lamba, M.Bauer, R.Huber, T.Friedrich, B.Kroger, W.Hoffken, W.Bode 1995 EMBO J 14 5149
1tbr
1thr Structures of thrombin complexes with a designed and a natural exosite peptide inhibitor. X.Qiu, M.Yin, K.P.Padmanabhan, J.L.Krstenansky, A.Tulinsky 1993 J Biol Chem 268 20318
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1toc The ornithodorin-thrombin crystal structure, a key to the TAP enigma? A.van de Locht, M.T.Stubbs, W.Bode, T.Friedrich, C.Bollschweiler, W.Hoffken, R.Huber 1996 EMBO J 15 6011
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1uvs Enzyme flexibility, solvent and 'weak' interactions characterize thrombin-ligand interactions: implications for drug design. R.A.Engh, H.Brandstetter, G.Sucher, A.Eichinger, U.Baumann, W.Bode, R.Huber, T.Poll, R.Rudolph, W.von der Saal 1996 Structure 4 1353
1uvt
1uvu
1vit Structure of a bovine thrombin-hirudin(51-65) complex determined by a combination of molecular replacement and graphics. Incorporation of known structural information in molecular replacement. J.Vitali, P.D.Martin, M.G.Malkowski, C.M.Olsen, P.H.Johnson, B.F.P.Edwards 1996 Acta Crystallogr., Sect.D 52 453
1vr1 The Variable Region-1 from Tissue-Type Plasminogen Activator Confers Specificity for Plasminogen Activator Inhibitor-1 to Thrombin by Facilitating Catalysis: Release of a Kinetic Block by a Heterologous Protein Surface Loop R.J.Dekker, A.Eichinger, A.A.Stoop, W.Bode, H.Pannekoek, A.J.G.Horrevoets 1999 J.Mol.Biol. 293 613
1ycp Crystal structure of fibrinogen-Aalpha peptide 1-23 (F8Y) bound to bovine thrombin explains why the mutation of Phe-8 to tyrosine strongly inhibits normal cleavage at Arg-16. M.G.Malkowski, P.D.Martin, S.T.Lord, B.F.Edwards 1997 Biochem J 326 815
2ant The 2.6 A Structure of Antithrombin Indicates a Conformational Change at the Heparin Binding Site R.Skinner, J.P.Abrahams, J.C.Whisstock, A.M.Lesk, R.W.Carrell, M.R.Wardell 1997 J.Mol.Biol. 266 601
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2hpp Structures of the noncovalent complexes of human and bovine prothrombin fragment 2 with human PPACK-thrombin. R.K.Arni, K.Padmanabhan, K.P.Padmanabhan, T.P.Wu, A.Tulinsky 1993 Biochemistry 32 4727
2hpq
2pf1 Structure of bovine prothrombin fragment 1 refined at 2.25 A resolution. T.P.Seshadri, A.Tulinsky, E.Skrzypczak-Jankun, C.H.Park 1991 J Mol Biol 220 481
2pf2 The Ca2+ ion and membrane binding structure of the Gla domain of Ca-prothrombin fragment 1. M.Soriano-Garcia, K.Padmanabhan, A.M.de Vos, A.Tulinsky 1992 Biochemistry 31 2554
2spt Differences in the metal ion structure between Sr- and Ca-prothrombin fragment 1. T.P.Seshadri, E.Skrzypczak-Jankun, M.Yin, A.Tulinsky 1994 Biochemistry 33 1087
3hat Active Site Mimetic Inhibition of Thrombin I.I.Mathews, A.Tulinsky 1995 Acta Crystallogr., Sect.D 51 550
3htc The Structure of a Complex of Recombinant Hirudin and Human Alpha-Thrombin T.Rydel, K.G.Ravichandran, A.Tulinsky, W.Bode, R.Huber, C.Roitsch, J.W.Fenton /II 1990 Science 249 277
4htc The Refined Structure of the Hirudin-Thrombin Complex T.J.Rydel, A.Tulinsky, W.Bode, R.Huber 1991 J.Mol.Biol. 221 583
4thn The Crystal Structure of Alpha-Thrombin-Hirunorm Iv Complex Reveals a Novel Specificity Site Recognition Mode A.Lombardi, G.De Simone, F.Nastri, S.Galdiero, R.Della Morte, N.Staiano, C.Pedone, M.Bolognesi, V.Pavone 1999 Protein Sci. 8 91
5gds Hirunorms are true hirudin mimetics. The crystal structure of human alpha-thrombin-hirunorm V complex. G.De Simone, A.Lombardi, S.Galdiero, F.Nastri, R.Della Morte, N.Staiano, C.Pedone, M.Bolognesi, V.Pavone 1998 Protein Sci 7 243
7kme Structures of thrombin retro-inhibited with SEL2711 and SEL2770 as they relate to factor Xa binding. I.Mochalkin, A.Tulinsky 1999 Acta Crystallogr., Sect.D 55 785
8kme Crystal Structures of Thrombin Retror-Inhibited with Sel2711 and Sel2770 as They Relate to Factor Xa Binding I.Mochalkin, A.Tulinsky 1999 Acta Crystallogr., Sect.D 55 785

トロンビンについてさらに知りたい方へ

以下の参考文献もご参照ください。

  • Milton T. Stubbs and Wolfram Bode 1993 A player of many parts: the spotlight falls on thrombin's structure. Thrombosis Research 69 1-58 , PubMed ID: 8465268 .
  • Earl W. Davie, Kazuo Fujikawa and Walter Kisiel 1991 The coagulation cascade: initiation, maintenance and regulation. Biochemistry 30 10363-10370



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2002-01-01 (last edited: 10 months ago)2016-09-09
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