このページはRCSBの David S. Goodsell博士による「Molecule of the Month」2008年5月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧下さい。
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:翻訳 工藤高裕 (PDBj)

正常型PrPプリオンタンパク質(左:PDB:1qm2+脂質、糖鎖 中央:PDB:1oei 右:PDB:1skh)

プリオンは通常型と誤った様式で折りたたまれた異常型という2つの型をとることができるタンパク質である。ただこれは別に珍しいことではないように思われる、というのも他のタンパク質の多くも柔軟性があって複数の異なる型をとることができるからである。しかし、プリオンには「異常型プリオンは、通常型プリオンを異常型に変えることができる」という他のタンパク質にはない特徴を持っている。こうして、少しの異常型プリオンがあるだけで、正常型プリオンは次々と異常型に変換され、正常型プリオン集合体全体を異常型に変えることができてしまう。この現象は、異常型タンパク質の濃度上昇という致命的な結果を招きうる。例えば、PrPプリオンの異常型はヒトやその他の動物に致命的な神経系疾患を引き起こす。さらに悪いことに、異常型プリオンには感染性があり、少しの異常型プリオンを服用だけで感染しその生命体を完全にこわしてしまう。

狂牛と人食

プリオンタンパク質PrPの通常型(右図)は神経細胞の表面で見られるが、異常型に変化すると長い繊維状になって集まり、それが通常の脳の機能を妨げる。感染は、たった少しの異常型タンパク質が食事で取り込まれたり、怪我をした時の血液を通して偶然入り込んだりして起こる。壊滅的な事例がパプアニューギニアの地元民の間で発生したが、その地方では葬儀の一部として人を食する儀式が行われていた。この流行はおそらく、自然発生的に病気になったある1人の人間から始まったものだろう(PrPタンパク質は時々勝手に異常型状態になるが、これがごくまれに突発的な発病の原因となっている)。そして異常型プリオンは、感染したヒトが食べられることでその社会の中に広まっていった。さらに最近になって、狂牛病(mad cow disease)の原因となっているプリオンが、狂牛病にかかった牛の肉を食べることによってヒトにも広がりうることが心配されるようになっている。牛のPrPタンパク質はヒトのPrPタンパク質と非常に似ていて、同じような様式の感染事例がいくつか知られている。

プリオンタンパク質

正常型プリオンPrPはいくつかの部分から構成されている柔軟なタンパク質である。右に示した図は3つのPDBファイルのデータで構成されている。最も大きな左のドメインはPDBエントリー 1qm2 のものである。下部には脂質が結合し、通常はタンパク質を神経細胞の表面につなぎとめている。また上部にも2つ炭化水素鎖が結合している(これらは全てオレンジ色で示されている、PDBファイルには含まれていない分子である)。タンパク質鎖の残りの部分は柔軟性が高く、NMR分光分析によって研究された2つの部位の構造がPDBエントリー 1oei1skh で報告されている。長年の熱心な研究にも関わらず、PrPにはまだ多くの謎が残っている。PrPは神経細胞で見つかるが、その正確な機能はまだ推論の域を出ていない。しかも、研究者はPrPの異常型(感染性のある状態)の構造をまだ発見していない。しかし、次に紹介する構造を見れば、そこで何が起こっているのか見当がつくだろう。

機能的なプリオン

菌類のつくるプリオンタンパク質の誤った折り畳み型(PDB:2rnm)

自然はいつも驚きに満ちているが、プリオンもその例外ではない。プリオンはヒトやその他の動物に恐ろしい病気を引き起こす一方で、他の生物では特定の役目を担っている。例えば、右図に示すプリオンタンパク質HET-sをつくる菌類がいる。このタンパク質はPDBエントリー 2rnm のもので、異常型をとっているものである。このタンパク質は菌類の成長において特別な役割を持っている。ある個体は1つの型しかとらない種類のHET-sタンパク質を持ち、また別の個体は2つの型をとることができる少し違った種類のタンパク質を持つ。隣り合った菌の集団が出会うと、細胞を融合させて一緒になり、大きな多核細胞を形成するのがよく見られる。ところが、適合しないHET-sタンパク質の型を持つ細胞同士が融合するとその融合細胞は死んでしまう。この仕組みは有利な点があると思われる。なぜなら、集団の多様性を高め、集団の隔離状態を維持し、おそらくウイルス感染の広がりが抑えているからである。

プリオン繊維

HET-sタンパク質(PDB:2rnm)

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異常型状態にあると、プリオンは強固な繊維を形成する。最初に観察されたこの類の繊維の構造をPDBエントリー 2rnm で見ることができる。このエントリーは、菌類のHET-sタンパク質の一部分を含んだもので、6つの鎖から構成されており、積み重なって長いコイル状の構造をとっている。白で示した疎水性アミノ酸は三角形の窪みの中に包み込まれ、それが全体構造を安定化させている。

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PDB ID Title Authors Publication Year Journal Name Volume No First Page Pubmed ID
1ag2 NMR structure of the mouse prion protein domain PrP(121-321). Riek, R., Hornemann, S., Wider, G., Billeter, M., Glockshuber, R., Wuthrich, K. 1996 Nature 382 180 8700211
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1e1p
1e1s
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1fkc Solution structure of the E200K variant of human prion protein. Implications for the mechanism of pathogenesis in familial prion diseases. Zhang, Y., Swietnicki, W., Zagorski, M.G., Surewicz, W.K., Sonnichsen, F.D. 2000 J.Biol.Chem. 275 33650 10954699
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1hqo The crystal structure of the nitrogen regulation fragment of the yeast prion protein Ure2p. Umland, T.C., Taylor, K.L., Rhee, S., Wickner, R.B., Davies, D.R. 2001 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98 1459 11171973
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1i4m Crystal structure of the human prion protein reveals a mechanism for oligomerization. Knaus, K.J., Morillas, M., Swietnicki, W., Malone, M., Surewicz, W.K., Yee, V.C. 2001 Nat.Struct.Biol. 8 770 11524679
1jzr Crystal structures of the yeast prion Ure2p functional region in complex with glutathione and related compounds. Bousset, L., Belrhali, H., Melki, R., Morera, S. 2001 Biochemistry 40 13564 11695904
1k0a
1k0b
1k0c
1k0d
1lg4 NMR Structure of the Human Doppel Protein Luhrs, T., Riek, R., Guntert, P., Wuthrich, K. 2003 J.Mol.Biol. 326 1549 12595265
1m25 Possible role of region 152-156 in the structural duality of a peptide fragment from sheep prion protein Megy, S., Bertho, G., Kozin, S.A., Debey, P., Hoa, G.H., Girault, J.-P. 2004 Protein Sci. 13 3151 15537751
1oeh The octapeptide repeats in mammalian prion protein constitute a pH-dependent folding and aggregation site. Zahn, R. 2003 J.Mol.Biol. 334 477 14623188
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1qlx NMR solution structure of the human prion protein. Zahn, R., Liu, A., Luhrs, T., Riek, R., von Schroetter, C., Lopez Garcia, F., Billeter, M., Calzolai, L., Wider, G., Wuthrich, K. 2000 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97 145 10618385
1qlz
1qm0
1qm1
1qm2
1qm3
1s4t Specific recognition between surface loop 2 (132-143) and helix 1 (144-154) within sheep prion protein from in vitro studies of synthetic peptides Kozin, S.A., Lepage, C., Hui Bon Hoa, G., Rabesona, H., Mazur, A.K., Blond, A., Cheminant, M., Haertle, T., Debey, P., Rebuffat, S. n/a To be Published n/a n/a n/a
1skh NMR solution structure and membrane interaction of the N-terminal sequence (1-30) of the bovine prion protein. Biverstahl, H., Andersson, A., Graslund, A., Maler, L. 2004 Biochemistry 43 14940 15554701
1tpx Insight into the PrPC -> PrPSc conversion from the structures of antibody-bound ovine prion scrapie-susceptibility variants. Eghiaian, F., Grosclaude, J., Lesceu, S., Debey, P., Doublet, B., Treguer, E., Rezaei, H., Knossow, M. 2004 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101 10254 15240887
1tqb Insight into the PrPC-->PrPSc conversion from the structures of antibody-bound ovine prion scrapie-susceptibility variants Eghiaian, F., Grosclaude, J., Lesceu, S., Debey, P., Doublet, B., Treguer, E., Rezaei, H., Knossow, M. 2004 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101 10254 15240887
1tqc
1u3m Prion protein NMR structures of chickens, turtles, and frogs Calzolai, L., Lysek, D.A., Perez, D.R., Guntert, P., Wuthrich, K. 2005 Proc.Natl.Acad.Sci.Usa 102 651 15647366
1u5l Prion protein NMR structures of chicken, turtle, and frog Calzolai, L., Lysek, D.A., Perez, D.R., Guntert, P., Wuthrich, K. 2005 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 102 651 15647366
1xu0
1uw3 The crystal structure of the globular domain of sheep prion protein. Haire, L.F., Whyte, S.M., Vasisht, N., Gill, A.C., Verma, C., Dodson, E.J., Dodson, G.G., Bayley, P.M. 2004 J.Mol.Biol. 336 1175 15037077
1xyj Prion protein NMR structures of cats, dogs, pigs, and sheep Lysek, D.A., Schorn, C., Nivon, L.G., Esteve-Moya, V., Christen, B., Calzolai, L., von Schroetter, C., Fiorito, F., Herrmann, T., Guntert, P., Wuthrich, K. 2005 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102 640 15647367
1xyk
1xyq
1xyu
1y2s
1xyw Prion protein NMR structures of elk and of mouse/elk hybrids Gossert, A.D., Bonjour, S., Lysek, D.A., Fiorito, F., Wuthrich, K. 2005 Proc.Natl.Acad.Sci.Usa 102 646 15647363
1xyx
1y15
1y16
1yjo Structure of the cross-beta spine of amyloid-like fibrils. Nelson, R., Sawaya, M.R., Balbirnie, M., Madsen, A.O., Riekel, C., Grothe, R., Eisenberg, D. 2005 Nature 435 773 15944695
1yjp
1z65 NMR Solution Structure of the Peptide Fragment 1-30, Derived from Unprocessed Mouse Doppel Protein, in DHPC Micelles Papadopoulos, E., Oglecka, K., Maler, L., Jarvet, J., Wright, P.E., Dyson, H.J., Graslund, A. 2006 Biochemistry 45 159 16388591
2fj3 NMR solution of rabbit Prion Protein (91-228) Li, J., Mei, F.H., Xiao, G.F., Lin, D.H. n/a To be published n/a n/a n/a
2hh0 Directed evolution of an anti-prion protein scFv fragment to an affinity of 1 pM and its structural interpretation Luginbuhl, B., Kanyo, Z., Jones, R.M., Fletterick, R.J., Prusiner, S.B., Cohen, F.E., Williamson, R.A., Burton, D.R., Pluckthun, A. 2006 J.Mol.Biol. 363 75 16962610
2iv4 The Conformational Landscape of the Human Prion Protein Alpha 2 Domain: Comparative NMR and Md Studies on Helix-2-Derived Peptides Ronga, L., Palladino, P., Tizzano, B., Costantini, S., Facchiano, A., Saviano, G., Tancredi, T., Ruvo, M., Ragone, R., Benedetti, E., Rossi, F. n/a To be Published n/a n/a n/a
2iv5
2iv6
2joh 1H, 13C and 15N resonance assignments of rabbit prion protein (91-228) Li, J., Mei, F.H., Xiao, G.F., Guo, C.Y., Lin, D.H. 2007 J.Biomol.Nmr 38 181 17415669
2jom
2ol9 Atomic structures of amyloid cross-beta spines reveal varied steric zippers. Sawaya, M.R., Sambashivan, S., Nelson, R., Ivanova, M.I., Sievers, S.A., Apostol, M.I., Thompson, M.J., Balbirnie, M., Wiltzius, J.J., McFarlane, H.T., Madsen, A.O., Riekel, C., Eisenberg, D. 2007 Nature 447 453 17468747
2olx
2omm
2onx
2rmv Key role of the residue 155 in the mechanism of prion transconformation highlighted by the study of sheep mutant peptides Bertho, G., Bouvier, G., Hui Bon Hoa, G., Girault, J.-P. n/a To be Published n/a n/a n/a
2rmw
2rnm Amyloid fibrils of the HET-s(218-289) prion form a beta solenoid with a triangular hydrophobic core Wasmer, C., Lange, A., Van Melckebeke, H., Siemer, A.B., Riek, R., Meier, B.H. 2008 Science 319 1523 18339938

プリオンについてさらに知りたい方へ

以下の参考文献もご参照ください。

  • D. M. Fowler, A. V. Koulov, W. E. Balch and J. W. Kelley 2007 Functional amyloid--from bacteria to humans. Trends in Biochemical Sciences 32 217-224
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2008-05-01 (last edited: 7 months ago)2016-09-09
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