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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-0606 | |||||||||
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タイトル | Complex of human cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and GLPG1837 | |||||||||
マップデータ | B-factor sharpened map at -50A2 | |||||||||
試料 |
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キーワード | ABC transporter / anion channel (イオンチャネル) / cystic fibrosis (嚢胞性線維症) / membrane protein (膜タンパク質) / GLPG1837 / HYDROLASE (加水分解酵素) | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 positive regulation of voltage-gated chloride channel activity / positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity / Sec61 translocon complex binding / channel-conductance-controlling ATPase / intracellularly ATP-gated chloride channel activity / positive regulation of enamel mineralization / transepithelial water transport / RHO GTPases regulate CFTR trafficking / intracellular pH elevation / ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity ...positive regulation of voltage-gated chloride channel activity / positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity / Sec61 translocon complex binding / channel-conductance-controlling ATPase / intracellularly ATP-gated chloride channel activity / positive regulation of enamel mineralization / transepithelial water transport / RHO GTPases regulate CFTR trafficking / intracellular pH elevation / ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity / amelogenesis / chloride channel inhibitor activity / Golgi-associated vesicle membrane / multicellular organismal-level water homeostasis / vesicle docking involved in exocytosis / cholesterol transport / membrane hyperpolarization / bicarbonate transmembrane transporter activity / bicarbonate transport / chloride channel regulator activity / chloride transmembrane transporter activity / sperm capacitation / chloride channel activity / cholesterol biosynthetic process / RHOQ GTPase cycle / positive regulation of exocytosis / positive regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / chloride channel complex / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / cellular response to forskolin / cellular response to cAMP / isomerase activity / chloride transmembrane transport / response to endoplasmic reticulum stress / PDZ domain binding / establishment of localization in cell / Defective CFTR causes cystic fibrosis / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / Late endosomal microautophagy / ABC-family proteins mediated transport / transmembrane transport / recycling endosome / Aggrephagy / Chaperone Mediated Autophagy / recycling endosome membrane / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / Clathrin-mediated endocytosis / protein-folding chaperone binding / early endosome membrane / エンドソーム / endosome membrane / Ub-specific processing proteases / apical plasma membrane / lysosomal membrane / endoplasmic reticulum membrane / enzyme binding / 細胞膜 / ATP hydrolysis activity / protein-containing complex / ATP binding / 生体膜 / 細胞核 / 細胞膜 / 細胞質基質 / 細胞質 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å | |||||||||
データ登録者 | Zhang Z / Liu F | |||||||||
資金援助 | 米国, 1件
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引用 | ジャーナル: Science / 年: 2019 タイトル: Structural identification of a hotspot on CFTR for potentiation. 著者: Fangyu Liu / Zhe Zhang / Anat Levit / Jesper Levring / Kouki K Touhara / Brian K Shoichet / Jue Chen / 要旨: Cystic fibrosis is a fatal disease caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Two main categories of drugs are being developed: correctors that improve ...Cystic fibrosis is a fatal disease caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Two main categories of drugs are being developed: correctors that improve folding of CFTR and potentiators that recover the function of CFTR. Here, we report two cryo-electron microscopy structures of human CFTR in complex with potentiators: one with the U.S. Food and Drug Administration (FDA)-approved drug ivacaftor at 3.3-angstrom resolution and the other with an investigational drug, GLPG1837, at 3.2-angstrom resolution. These two drugs, although chemically dissimilar, bind to the same site within the transmembrane region. Mutagenesis suggests that in both cases, hydrogen bonds provided by the protein are important for drug recognition. The molecular details of how ivacaftor and GLPG1837 interact with CFTR may facilitate structure-based optimization of therapeutic compounds. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
ムービー |
ムービービューア |
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構造ビューア | EMマップ: SurfViewMolmilJmol/JSmol |
添付画像 |
-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_0606.map.gz | 95.6 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-0606-v30.xml emd-0606.xml | 15.3 KB 15.3 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
画像 | emd_0606.png | 51.5 KB | ||
Filedesc metadata | emd-0606.cif.gz | 7.2 KB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-0606 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-0606 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 6o1vMC 0611C 6o2pC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | |
電子顕微鏡画像生データ | EMPIAR-10281 (タイトル: Cryo electron micrographs of human cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) in complex with GLPG Data size: 1.4 TB Data #1: Unaligned multi-frame micrographs of human CFTR in complex with GLPG1837 [micrographs - multiframe]) |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_0606.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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注釈 | B-factor sharpened map at -50A2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.03 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
CCP4マップ ヘッダ情報:
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-添付データ
-試料の構成要素
-全体 : Complex of human cystic fibrosis transmembrane conductance regula...
全体 | 名称: Complex of human cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and GLPG1837 |
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要素 |
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-超分子 #1: Complex of human cystic fibrosis transmembrane conductance regula...
超分子 | 名称: Complex of human cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and GLPG1837 タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 168 KDa |
-分子 #1: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
分子 | 名称: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ec: 3.6.3.49 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 169.352594 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: MQRSPLEKAS VVSKLFFSWT RPILRKGYRQ RLELSDIYQI PSVDSADNLS EKLEREWDRE LASKKNPKLI NALRRCFFWR FMFYGIFLY LGEVTKAVQP LLLGRIIASY DPDNKEERSI AIYLGIGLCL LFIVRTLLLH PAIFGLHHIG MQMRIAMFSL I YKKTLKLS ...文字列: MQRSPLEKAS VVSKLFFSWT RPILRKGYRQ RLELSDIYQI PSVDSADNLS EKLEREWDRE LASKKNPKLI NALRRCFFWR FMFYGIFLY LGEVTKAVQP LLLGRIIASY DPDNKEERSI AIYLGIGLCL LFIVRTLLLH PAIFGLHHIG MQMRIAMFSL I YKKTLKLS SRVLDKISIG QLVSLLSNNL NKFDEGLALA HFVWIAPLQV ALLMGLIWEL LQASAFCGLG FLIVLALFQA GL GRMMMKY RDQRAGKISE RLVITSEMIE NIQSVKAYCW EEAMEKMIEN LRQTELKLTR KAAYVRYFNS SAFFFSGFFV VFL SVLPYA LIKGIILRKI FTTISFCIVL RMAVTRQFPW AVQTWYDSLG AINKIQDFLQ KQEYKTLEYN LTTTEVVMEN VTAF WEEGF GELFEKAKQN NNNRKTSNGD DSLFFSNFSL LGTPVLKDIN FKIERGQLLA VAGSTGAGKT SLLMVIMGEL EPSEG KIKH SGRISFCSQF SWIMPGTIKE NIIFGVSYDE YRYRSVIKAC QLEEDISKFA EKDNIVLGEG GITLSGGQRA RISLAR AVY KDADLYLLDS PFGYLDVLTE KEIFESCVCK LMANKTRILV TSKMEHLKKA DKILILHEGS SYFYGTFSEL QNLQPDF SS KLMGCDSFDQ FSAERRNSIL TETLHRFSLE GDAPVSWTET KKQSFKQTGE FGEKRKNSIL NPINSIRKFS IVQKTPLQ M NGIEEDSDEP LERRLSLVPD SEQGEAILPR ISVISTGPTL QARRRQSVLN LMTHSVNQGQ NIHRKTTAST RKVSLAPQA NLTELDIYSR RLSQETGLEI SEEINEEDLK ECFFDDMESI PAVTTWNTYL RYITVHKSLI FVLIWCLVIF LAEVAASLVV LWLLGNTPL QDKGNSTHSR NNSYAVIITS TSSYYVFYIY VGVADTLLAM GFFRGLPLVH TLITVSKILH HKMLHSVLQA P MSTLNTLK AGGILNRFSK DIAILDDLLP LTIFDFIQLL LIVIGAIAVV AVLQPYIFVA TVPVIVAFIM LRAYFLQTSQ QL KQLESEG RSPIFTHLVT SLKGLWTLRA FGRQPYFETL FHKALNLHTA NWFLYLSTLR WFQMRIEMIF VIFFIAVTFI SIL TTGEGE GRVGIILTLA MNIMSTLQWA VNSSIDVDSL MRSVSRVFKF IDMPTEGKPT KSTKPYKNGQ LSKVMIIENS HVKK DDIWP SGGQMTVKDL TAKYTEGGNA ILENISFSIS PGQRVGLLGR TGSGKSTLLS AFLRLLNTEG EIQIDGVSWD SITLQ QWRK AFGVIPQKVF IFSGTFRKNL DPYEQWSDQE IWKVADEVGL RSVIEQFPGK LDFVLVDGGC VLSHGHKQLM CLARSV LSK AKILLLDQPS AHLDPVTYQI IRRTLKQAFA DCTVILCEHR IEAMLECQQF LVIEENKVRQ YDSIQKLLNE RSLFRQA IS PSDRVKLFPH RNSSKCKSKP QIAALKEETE EEVQDTRLSN SLEVLFQ UniProtKB: 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子 |
-分子 #2: Unknown Peptide
分子 | 名称: Unknown Peptide / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 1.464797 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK) |
-分子 #3: N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]py...
分子 | 名称: N-(3-carbamoyl-5,5,7,7-tetramethyl-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]pyran-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: LJP |
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分子量 | 理論値: 348.42 Da |
Chemical component information | ChemComp-LJP: |
-分子 #4: MAGNESIUM ION
分子 | 名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: MG |
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分子量 | 理論値: 24.305 Da |
-分子 #5: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE
分子 | 名称: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 2 / 式: ATP |
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分子量 | 理論値: 507.181 Da |
Chemical component information | ChemComp-ATP: |
-分子 #6: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(tri...
分子 | 名称: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 5 / 式: POV |
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分子量 | 理論値: 760.076 Da |
Chemical component information | ChemComp-POV: |
-分子 #7: CHOLESTEROL
分子 | 名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 1 / 式: CLR |
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分子量 | 理論値: 386.654 Da |
Chemical component information | ChemComp-CLR: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 5.5 mg/mL |
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緩衝液 | pH: 7.5 |
グリッド | 詳細: unspecified |
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 298 K / 装置: FEI VITROBOT MARK I |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) 平均電子線量: 1.51 e/Å2 |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
-画像解析
粒子像選択 | 選択した数: 510483 |
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初期モデル | モデルのタイプ: EMDB MAP EMDB ID: |
初期 角度割当 | タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION / ソフトウェア - 名称: RELION |
最終 角度割当 | タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION / ソフトウェア - 名称: cisTEM |
最終 再構成 | 想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: FREALIGN / 使用した粒子像数: 510483 |