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万見
- PDB-9osw: Tetrameric POLQ Helicase-like Domain Bound to Cmpd 19, a Small-Mo... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9osw
タイトルTetrameric POLQ Helicase-like Domain Bound to Cmpd 19, a Small-Molecule ATPase Inhibitor and Drug Candidate Analog
要素DNA polymerase theta
キーワードDNA BINDING PROTEIN / Theta-mediated end-joining DNA-dependent ATPase DNA repair Inhibitor co-complex
機能・相同性
機能・相同性情報


double-strand break repair via alternative nonhomologous end joining / HDR through MMEJ (alt-NHEJ) / single-stranded DNA helicase activity / replication fork processing / mitochondrial nucleoid / site of DNA damage / 5'-deoxyribose-5-phosphate lyase activity / error-prone translesion synthesis / negative regulation of double-strand break repair via homologous recombination / somatic hypermutation of immunoglobulin genes ...double-strand break repair via alternative nonhomologous end joining / HDR through MMEJ (alt-NHEJ) / single-stranded DNA helicase activity / replication fork processing / mitochondrial nucleoid / site of DNA damage / 5'-deoxyribose-5-phosphate lyase activity / error-prone translesion synthesis / negative regulation of double-strand break repair via homologous recombination / somatic hypermutation of immunoglobulin genes / DNA helicase activity / base-excision repair / protein homooligomerization / RNA-directed DNA polymerase / RNA-directed DNA polymerase activity / double-strand break repair / site of double-strand break / DNA helicase / DNA-directed DNA polymerase / damaged DNA binding / DNA-directed DNA polymerase activity / DNA repair / DNA damage response / chromatin binding / magnesium ion binding / Golgi apparatus / ATP hydrolysis activity / nucleoplasm / ATP binding / identical protein binding / nucleus / cytosol
類似検索 - 分子機能
: / : / DNA_pol_Q helicase like region helical domain / Domain of unknown function (DUF7898) / DNA polymerase theta-like, helix-turn-helix domain / Helix-turn-helix domain / DNA polymerase A / DNA polymerase family A / DNA-directed DNA polymerase, family A, conserved site / DNA polymerase family A signature. ...: / : / DNA_pol_Q helicase like region helical domain / Domain of unknown function (DUF7898) / DNA polymerase theta-like, helix-turn-helix domain / Helix-turn-helix domain / DNA polymerase A / DNA polymerase family A / DNA-directed DNA polymerase, family A, conserved site / DNA polymerase family A signature. / DNA-directed DNA polymerase, family A, palm domain / DNA polymerase A domain / DEAD/DEAH box helicase domain / DEAD/DEAH box helicase / Helicase conserved C-terminal domain / helicase superfamily c-terminal domain / Superfamilies 1 and 2 helicase C-terminal domain profile. / Superfamilies 1 and 2 helicase ATP-binding type-1 domain profile. / DEAD-like helicases superfamily / Helicase, C-terminal / Helicase superfamily 1/2, ATP-binding domain / Ribonuclease H superfamily / Ribonuclease H-like superfamily / DNA/RNA polymerase superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
: / DNA polymerase theta
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.67 Å
データ登録者Zahn, K.E. / Mader, P. / Sicheri, F.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2025
タイトル: The Discovery of RP-2119: A Potent, Selective, and Orally Bioavailable Polθ ATPase Inhibitor.
著者: Philippe Mochirian / Robert Papp / Marie-Claude Mathieu / Gino B Ferraro / Evelyne Dietrich / Bingcan Liu / David Bendahan / Alexander L Perryman / Simon Surprenant / Sara Fournier / Bita ...著者: Philippe Mochirian / Robert Papp / Marie-Claude Mathieu / Gino B Ferraro / Evelyne Dietrich / Bingcan Liu / David Bendahan / Alexander L Perryman / Simon Surprenant / Sara Fournier / Bita Lotfollahzadeh Barzili / Alexanne Bonneau-Fortin / Shou Yun Yin / Marie-Eve Leclaire / Charmi Patel / Hugo Poirier / Sai Save / Yann Mathieu / Nicolas Morin / Claude Godbout / Helen E Burston / Karl E Zahn / Mohamed A Attia / Thomas Pinter / Francis Barabé / Paranjay Parikh / Chandresh Jagani / Gyunghoon Kang / Giovanna Scapin / Yael Mamane / Agnel Sfeir / Pavel Mader / Frank Sicheri / Michal Zimmermann / Anne Roulston / Stephen J Morris / W Cameron Black / Michel Gallant /
要旨: DNA polymerase theta (Polθ) plays a critical role in repairing DNA double-strand breaks through microhomology-mediated end joining (MMEJ) and has emerged as a key synthetic lethal drug target in ...DNA polymerase theta (Polθ) plays a critical role in repairing DNA double-strand breaks through microhomology-mediated end joining (MMEJ) and has emerged as a key synthetic lethal drug target in cancers with homologous recombination (HR) deficiencies. Its inhibition has shown a strong potential to synergize with PARP inhibitors, particularly in tumors with deleterious or mutations. Here, we describe the discovery and preclinical development of RP-2119, a selective, potent, and bioavailable Polθ ATPase inhibitor. Starting from a high-throughput ATPase screen combined with literature insights, key vectors for enhancing potency were identified by structural studies using single-particle cryo-electron microscopy (cryo-EM) that revealed the inhibitor binding site. Further optimization of potency and ADME properties led to the identification of RP-2119 with robust cellular activity in a wide range of HR-deficient cancer cell lines. In HR-deficient cell line- and patient-derived mouse xenografts, RP-2119 demonstrated strong synergy with the PARP inhibitor, olaparib, without exacerbating its hematological toxicity.
履歴
登録2025年5月26日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年9月17日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年10月1日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: DNA polymerase theta
B: DNA polymerase theta
C: DNA polymerase theta
D: DNA polymerase theta
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)405,4958
ポリマ－403,5394
非ポリマー1,9564
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, Dimer of dimers
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質
DNA polymerase theta / DNA polymerase eta


分子量: 100884.812 Da / 分子数: 4 / 断片: N-terminal domain / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: POLQ, POLH / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: O75417, DNA helicase, DNA-directed DNA polymerase, RNA-directed DNA polymerase
#2: 化合物
ChemComp-A1CER / (3M)-2'-chloro-N-{5-[(1S,2S)-2-(4-cyanophenyl)cyclopropyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl}-5'-methoxy[3,4'-bipyridine]-4-carboxamide


分子量: 488.949 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C24H17ClN6O2S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Polymerase theta N-terminal domain in complex with ATPase inhibitor compound
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.4 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Escherichia coli (大腸菌)
緩衝液pH: 7.5
詳細: 20 mM HEPES pH 7.5, 300 mM NaCl, 1 mM TCEP, 5% glycerol
試料濃度: 1 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
詳細: POLQ-ATPase + RP-11203 compound were mixed on ice in buffer to a final concentration of 1.00 mg/mL protein and 2x molar equivalents of the inhibitor compound
試料支持グリッドのタイプ: UltrAuFoil
急速凍結凍結剤: ETHANE
詳細: 3 microL drop of sample suspension is applied to an EM grid that has been plasma-cleaned using a Gatan Solarus. After blotting the sample away with filter paper, grids are plunge-frozen in ...詳細: 3 microL drop of sample suspension is applied to an EM grid that has been plasma-cleaned using a Gatan Solarus. After blotting the sample away with filter paper, grids are plunge-frozen in liquid ethane. Grids are stored under liquid nitrogen until transferred to the transmission electron microscope for imaging.

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 105000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1200 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 実像数: 15749

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ詳細
1cryoSPARC3.1粒子像選択Topaz was used to select particles
2Leginon画像取得
7Cootモデルフィッティング
19PHENIX1.19.2_4158モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択詳細: ~14.5M particles were initially selected from 14,375 manually curated micrographs using cryoSPARC 3.1 live. All subsequent data processing was carried out in cryoSPARC 3.1.These particles ...詳細: ~14.5M particles were initially selected from 14,375 manually curated micrographs using cryoSPARC 3.1 live. All subsequent data processing was carried out in cryoSPARC 3.1.These particles were subjected to 3 rounds of 2D classification. A subset of particles from the final round of 2D classification were used to train the Deep Learning particle picker Topaz (as implemented in cryoSPARC 3.1). The Topaz trained model was used to re-extract particles from the 14,375 micrographs, yielding a new particle set comprising ~7M particles.
3次元再構成解像度: 2.67 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 674000 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築B value: 76.4 / プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL / Target criteria: CC_mask: 0.8076
原子モデル構築PDB-ID: 5AGA

5aga


Accession code: 5AGA / Source name: PDB / タイプ: experimental model
精密化最高解像度: 2.67 Å
立体化学のターゲット値: REAL-SPACE (WEIGHTED MAP SUM AT ATOM CENTERS)
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00921508
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.81929104
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d5.9612972
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0383444
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0053628

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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