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基本情報
| 登録情報 | ![]() | ||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| タイトル | Cryo-EM structure of human exportin-1 conjugated with KPT-185 and bound to human ASB8-ELOB/C | ||||||||||||||||||||||||
マップデータ | Final volume from cryoSPARC z-flipped using ChimeraX | ||||||||||||||||||||||||
試料 |
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キーワード | nuclear export / inhibitor / protein degradation / PROTEIN TRANSPORT | ||||||||||||||||||||||||
| 機能・相同性 | 機能・相同性情報cellular response to triglyceride / cellular response to salt / HuR (ELAVL1) binds and stabilizes mRNA / annulate lamellae / regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / nuclear export signal receptor activity / regulation of centrosome duplication / regulation of protein export from nucleus / target-directed miRNA degradation / elongin complex ...cellular response to triglyceride / cellular response to salt / HuR (ELAVL1) binds and stabilizes mRNA / annulate lamellae / regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / nuclear export signal receptor activity / regulation of centrosome duplication / regulation of protein export from nucleus / target-directed miRNA degradation / elongin complex / Rev-mediated nuclear export of HIV RNA / NEP/NS2 Interacts with the Cellular Export Machinery / VCB complex / nucleocytoplasmic transport / Cul5-RING ubiquitin ligase complex / Cul2-RING ubiquitin ligase complex / Maturation of hRSV A proteins / Pausing and recovery of Tat-mediated HIV elongation / Tat-mediated HIV elongation arrest and recovery / HIV elongation arrest and recovery / Pausing and recovery of HIV elongation / ribosomal large subunit export from nucleus / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / protein localization to nucleus / Tat-mediated elongation of the HIV-1 transcript / mRNA export from nucleus / Formation of HIV-1 elongation complex containing HIV-1 Tat / Cajal body / Formation of HIV elongation complex in the absence of HIV Tat / ribosomal subunit export from nucleus / Cyclin A/B1/B2 associated events during G2/M transition / RNA Polymerase II Transcription Elongation / Formation of RNA Pol II elongation complex / ribosomal small subunit export from nucleus / NPAS4 regulates expression of target genes / Amplification of signal from unattached kinetochores via a MAD2 inhibitory signal / RNA Polymerase II Pre-transcription Events / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / Mitotic Prometaphase / EML4 and NUDC in mitotic spindle formation / protein export from nucleus / Resolution of Sister Chromatid Cohesion / Downregulation of TGF-beta receptor signaling / transcription corepressor binding / TP53 Regulates Transcription of DNA Repair Genes / Deactivation of the beta-catenin transactivating complex / transcription initiation at RNA polymerase II promoter / transcription elongation by RNA polymerase II / Heme signaling / RHO GTPases Activate Formins / Vif-mediated degradation of APOBEC3G / MAPK6/MAPK4 signaling / Inactivation of CSF3 (G-CSF) signaling / Oxygen-dependent proline hydroxylation of Hypoxia-inducible Factor Alpha / kinetochore / Evasion by RSV of host interferon responses / small GTPase binding / Regulation of expression of SLITs and ROBOs / Separation of Sister Chromatids / nuclear envelope / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation / positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / ribosome biogenesis / Neddylation / protein-containing complex assembly / ubiquitin-dependent protein catabolic process / nuclear membrane / protein-macromolecule adaptor activity / DNA-binding transcription factor binding / intracellular signal transduction / protein ubiquitination / response to xenobiotic stimulus / ribonucleoprotein complex / protein domain specific binding / intracellular membrane-bounded organelle / ubiquitin protein ligase binding / regulation of transcription by RNA polymerase II / nucleolus / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / protein-containing complex / RNA binding / nucleoplasm / nucleus / membrane / cytosol / cytoplasm 類似検索 - 分子機能 | ||||||||||||||||||||||||
| 生物種 | Homo sapiens (ヒト) | ||||||||||||||||||||||||
| 手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.37 Å | ||||||||||||||||||||||||
データ登録者 | Wing CE / Fung HYJ / Chook YM | ||||||||||||||||||||||||
| 資金援助 | 米国, 7件
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引用 | ジャーナル: bioRxiv / 年: 2025タイトル: SINE compounds activate exportin-1 degradation via an allosteric mechanism. 著者: Casey Elizabeth Wing / Ho Yee Joyce Fung / Bert Kwanten / Tolga Cagatay / Ashley B Niesman / Maarten Jacquemyn / Mehdi Gharghabi / Brecht Permentier / Binita Shakya / Rhituparna Nandi / ...著者: Casey Elizabeth Wing / Ho Yee Joyce Fung / Bert Kwanten / Tolga Cagatay / Ashley B Niesman / Maarten Jacquemyn / Mehdi Gharghabi / Brecht Permentier / Binita Shakya / Rhituparna Nandi / Joseph M Ready / Trinayan Kashyap / Sharon Shacham / Yosef Landesman / Rosa Lapalombella / Dirk Daelemans / Yuh Min Chook 要旨: The nuclear export receptor exportin 1 (XPO1/CRM1) is often overexpressed in cancer cells, leading to the mislocalization of numerous cancer-related protein cargoes . Selinexor, a covalent XPO1 ...The nuclear export receptor exportin 1 (XPO1/CRM1) is often overexpressed in cancer cells, leading to the mislocalization of numerous cancer-related protein cargoes . Selinexor, a covalent XPO1 inhibitor, and other Selective Inhibitor of Nuclear Export (SINEs) restore proper nuclear localization by blocking XPO1-cargo binding . SINEs also induce XPO1 degradation via the Cullin-RING E3 ubiquitin ligase (CRL) substrate receptor ASB8 . Here we elucidate the mechanism underlying the high-affinity engagement of CRL5 with SINE-conjugated XPO1. Cryogenic electron microscopy (cryoEM) structures reveal that ASB8 binds to a cryptic site on XPO1, which becomes accessible only upon SINE conjugation. While molecular glue degraders typically interact with both CRL and the substrate , SINEs bind to XPO1 without requiring interaction with ASB8 for efficient XPO1 degradation. Instead, an allosteric mechanism facilitates high affinity XPO1-ASB8 interaction, leading to XPO1 ubiquitination and degradation. ASB8-mediated degradation is also observed upon treatment of the endogenous itaconate derivate 4-octyl itaconate, which suggests a native mechanism that is inadvertently exploited by synthesized XPO1 inhibitors. This allosteric XPO1 degradation mechanism of SINE compounds expands the known modes of targeted protein degradation beyond the well-characterized molecular glue degraders and proteolysis targeting chimeras of CRL4. | ||||||||||||||||||||||||
| 履歴 |
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構造の表示
| 添付画像 |
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ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
| マップデータ | emd_70461.map.gz | 85.9 MB | EMDBマップデータ形式 | |
|---|---|---|---|---|
| ヘッダ (付随情報) | emd-70461-v30.xml emd-70461.xml | 31.3 KB 31.3 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
| FSC (解像度算出) | emd_70461_fsc.xml | 11.8 KB | 表示 | FSCデータファイル |
| 画像 | emd_70461.png | 80.5 KB | ||
| Filedesc metadata | emd-70461.cif.gz | 8.4 KB | ||
| その他 | emd_70461_additional_1.map.gz emd_70461_half_map_1.map.gz emd_70461_half_map_2.map.gz | 150.8 MB 159.7 MB 159.7 MB | ||
| アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-70461 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-70461 | HTTPS FTP |
-検証レポート
| 文書・要旨 | emd_70461_validation.pdf.gz | 850.1 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
|---|---|---|---|---|
| 文書・詳細版 | emd_70461_full_validation.pdf.gz | 849.7 KB | 表示 | |
| XML形式データ | emd_70461_validation.xml.gz | 20 KB | 表示 | |
| CIF形式データ | emd_70461_validation.cif.gz | 25.7 KB | 表示 | |
| アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-70461 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-70461 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
| 関連構造データ | ![]() 9ogcMC ![]() 9og9C ![]() 9ogaC ![]() 9ogbC ![]() 9ogdC ![]() 9ogeC ![]() 9ogfC ![]() 9ognC ![]() 9ogoC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 ( |
|---|---|
| 類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性 F&H 検索 |
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リンク
| EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
|---|---|
| 「今月の分子」の関連する項目 |
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マップ
| ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_70461.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 172.1 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 注釈 | Final volume from cryoSPARC z-flipped using ChimeraX | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.84 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 密度 |
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| 対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-追加マップ: DeepEMhancer map used to help modeling of XPO1 N and C-terminus
| ファイル | emd_70461_additional_1.map | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 注釈 | DeepEMhancer map used to help modeling of XPO1 N and C-terminus | ||||||||||||
| 投影像・断面図 |
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| 密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: Half-map A from cryoSPARC z-flipped using ChimeraX
| ファイル | emd_70461_half_map_1.map | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 注釈 | Half-map A from cryoSPARC z-flipped using ChimeraX | ||||||||||||
| 投影像・断面図 |
| ||||||||||||
| 密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: Half-map B from cryoSPARC z-flipped using ChimeraX
| ファイル | emd_70461_half_map_2.map | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 注釈 | Half-map B from cryoSPARC z-flipped using ChimeraX | ||||||||||||
| 投影像・断面図 |
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| 密度ヒストグラム |
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試料の構成要素
-全体 : Ternary complex of full-length human XPO1 conjugated to KPT-185 a...
| 全体 | 名称: Ternary complex of full-length human XPO1 conjugated to KPT-185 and bound to ASB8-ELOB/C |
|---|---|
| 要素 |
|
-超分子 #1: Ternary complex of full-length human XPO1 conjugated to KPT-185 a...
| 超分子 | 名称: Ternary complex of full-length human XPO1 conjugated to KPT-185 and bound to ASB8-ELOB/C タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4 |
|---|---|
| 由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
| 分子量 | 理論値: 178 KDa |
-分子 #1: Exportin-1
| 分子 | 名称: Exportin-1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / 詳細: GS remaining after TEV cleavage / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
|---|---|
| 由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
| 分子量 | 理論値: 123.662484 KDa |
| 組換発現 | 生物種: ![]() |
| 配列 | 文字列: GSMPAIMTML ADHAARQLLD FSQKLDINLL DNVVNCLYHG EGAQQRMAQE VLTHLKEHPD AWTRVDTILE FSQNMNTKYY GLQILENVI KTRWKILPRN QCEGIKKYVV GLIIKTSSDP TCVEKEKVYI GKLNMILVQI LKQEWPKHWP TFISDIVGAS R TSESLCQN ...文字列: GSMPAIMTML ADHAARQLLD FSQKLDINLL DNVVNCLYHG EGAQQRMAQE VLTHLKEHPD AWTRVDTILE FSQNMNTKYY GLQILENVI KTRWKILPRN QCEGIKKYVV GLIIKTSSDP TCVEKEKVYI GKLNMILVQI LKQEWPKHWP TFISDIVGAS R TSESLCQN NMVILKLLSE EVFDFSSGQI TQVKSKHLKD SMCNEFSQIF QLCQFVMENS QNAPLVHATL ETLLRFLNWI PL GYIFETK LISTLIYKFL NVPMFRNVSL KCLTEIAGVS VSQYEEQFVT LFTLTMMQLK QMLPLNTNIR LAYSNGKDDE QNF IQNLSL FLCTFLKEHD QLIEKRLNLR ETLMEALHYM LLVSEVEETE IFKICLEYWN HLAAELYRES PFSTSASPLL SGSQ HFDVP PRRQLYLPML FKVRLLMVSR MAKPEEVLVV ENDQGEVVRE FMKDTDSINL YKNMRETLVY LTHLDYVDTE RIMTE KLHN QVNGTEWSWK NLNTLCWAIG SISGAMHEED EKRFLVTVIK DLLGLCEQKR GKDNKAIIAS NIMYIVGQYP RFLRAH WKF LKTVVNKLFE FMHETHDGVQ DMACDTFIKI AQKCRRHFVQ VQVGEVMPFI DEILNNINTI ICDLQPQQVH TFYEAVG YM IGAQTDQTVQ EHLIEKYMLL PNQVWDSIIQ QATKNVDILK DPETVKQLGS ILKTNVRACK AVGHPFVIQL GRIYLDML N VYKCLSENIS AAIQANGEMV TKQPLIRSMR TVKRETLKLI SGWVSRSNDP QMVAENFVPP LLDAVLIDYQ RNVPAAREP EVLSTMAIIV NKLGGHITAE IPQIFDAVFE CTLNMINKDF EEYPEHRTNF FLLLQAVNSH CFPAFLAIPP TQFKLVLDSI IWAFKHTMR NVADTGLQIL FTLLQNVAQE EAAAQSFYQT YFCDILQHIF SVVTDTSHTA GLTMHASILA YMFNLVEEGK I STSLNPGN PVNNQIFLQE YVANLLKSAF PHLQDAQVKL FVTGLFSLNQ DIPAFKEHLR DFLVQIKEFA GEDTSDLFLE ER EIALRQA DEEKHKRQMS VPGIFNPHEI PEEMCD UniProtKB: Exportin-1 |
-分子 #2: Ankyrin repeat and SOCS box protein 8
| 分子 | 名称: Ankyrin repeat and SOCS box protein 8 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / 詳細: GS remaining after TEV cleavage / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
|---|---|
| 由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
| 分子量 | 理論値: 29.869162 KDa |
| 組換発現 | 生物種: ![]() |
| 配列 | 文字列: GSSLSERLIR TIAAIRSFPH DNVEDLIRGG ADVNCTHGTL KPLHCACMVS DADCVELLLE KGAEVNALDG YNRTALHYAA EKDEACVEV LLEYGANPNA LDGNRDTPLH WAAFKNNAEC VRALLESGAS VNALDYNNDT PLSWAAMKGN LESVSILLDY G AEVRVINL ...文字列: GSSLSERLIR TIAAIRSFPH DNVEDLIRGG ADVNCTHGTL KPLHCACMVS DADCVELLLE KGAEVNALDG YNRTALHYAA EKDEACVEV LLEYGANPNA LDGNRDTPLH WAAFKNNAEC VRALLESGAS VNALDYNNDT PLSWAAMKGN LESVSILLDY G AEVRVINL IGQTPISRLV ALLVRGLGTE KEDSCFELLH RAVGHFELRK NGTMPREVAR DPQLCEKLTV LCSAPGTLKT LA RYAVRRS LGLQYLPDAV KGLPLPASLK EYLLLLE UniProtKB: Ankyrin repeat and SOCS box protein 8 |
-分子 #3: Elongin-C
| 分子 | 名称: Elongin-C / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
|---|---|
| 由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
| 分子量 | 理論値: 10.974616 KDa |
| 組換発現 | 生物種: ![]() |
| 配列 | 文字列: MMYVKLISSD GHEFIVKREH ALTSGTIKAM LSGPGQFAEN ETNEVNFREI PSHVLSKVCM YFTYKVRYTN SSTEIPEFPI APEIALELL MAANFLDC UniProtKB: Elongin-C |
-分子 #4: Elongin-B
| 分子 | 名称: Elongin-B / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / 詳細: full-length, wildtype / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
|---|---|
| 由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
| 分子量 | 理論値: 13.147781 KDa |
| 組換発現 | 生物種: ![]() |
| 配列 | 文字列: MDVFLMIRRH KTTIFTDAKE SSTVFELKRI VEGILKRPPD EQRLYKDDQL LDDGKTLGEC GFTSQTARPQ APATVGLAFR ADDTFEALC IEPFSSPPEL PDVMKPQDSG SSANEQAVQ UniProtKB: Elongin-B |
-分子 #5: propan-2-yl 3-{3-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-1,2,4-t...
| 分子 | 名称: propan-2-yl 3-{3-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-1,2,4-triazol-1-yl}propanoate タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: K85 |
|---|---|
| 分子量 | 理論値: 357.328 Da |
| Chemical component information | ![]() ChemComp-K85: |
-実験情報
-構造解析
| 手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
|---|---|
解析 | 単粒子再構成法 |
| 試料の集合状態 | particle |
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試料調製
| 濃度 | 0.4 mg/mL |
|---|---|
| 緩衝液 | pH: 7.4 詳細: 20 mM HEPES pH 7.4, 110 mM KOAc, 2 mM Mg(OAc)2, 2 mM TCEP |
| グリッド | モデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 400 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 80 sec. |
| 凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 95 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV |
-
電子顕微鏡法
| 顕微鏡 | TFS KRIOS |
|---|---|
| 特殊光学系 | エネルギーフィルター - 名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルター - スリット幅: 10 eV |
| ソフトウェア | 名称: SerialEM |
| 撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 4746 / 平均電子線量: 50.0 e/Å2 |
| 電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
| 電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 2.4 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 1.1 µm / 倍率(公称値): 105000 |
| 試料ステージ | 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER |
| 実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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画像解析
-原子モデル構築 1
| 初期モデル |
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|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ソフトウェア | 名称: UCSF ChimeraX | |||||||||||||||
| 詳細 | Initial models were docked into maps using UCSF ChimeraX then manually built using Isolde and Coot and refined in PHENIX | |||||||||||||||
| 精密化 | 空間: REAL / プロトコル: OTHER / 温度因子: 183.84 | |||||||||||||||
| 得られたモデル | ![]() PDB-9ogc: |
ムービー
コントローラー
万見について




キーワード
Homo sapiens (ヒト)
データ登録者
米国, 7件
引用
































Z (Sec.)
Y (Row.)
X (Col.)














































FIELD EMISSION GUN



