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- EMDB-66460: Cryo-EM Structure of human complement C1s CUB domain in complex w... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-66460
タイトルCryo-EM Structure of human complement C1s CUB domain in complex with RAY121
マップデータ
試料
  • 複合体: human complement C1s CUB domain in complex with RAY121
    • タンパク質・ペプチド: RAY121 Fab Light chain
    • タンパク質・ペプチド: RAY121 Fab Heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: Complement C1s subcomponent heavy chain
  • リガンド: CALCIUM ION
キーワードPH-DEPENDENT / RECYCLING ANTIBODY / IMMUNE SYSTEM / COMPLEMENT C1s / FAB / COMPLEX / CUB DOMAIN / EGF-LIKE DOMAIN
機能・相同性
機能・相同性情報


complement subcomponent C_overbar_1s_ / Classical antibody-mediated complement activation / Initial triggering of complement / complement activation, classical pathway / Regulation of Complement cascade / blood microparticle / innate immune response / serine-type endopeptidase activity / calcium ion binding / proteolysis ...complement subcomponent C_overbar_1s_ / Classical antibody-mediated complement activation / Initial triggering of complement / complement activation, classical pathway / Regulation of Complement cascade / blood microparticle / innate immune response / serine-type endopeptidase activity / calcium ion binding / proteolysis / extracellular space / extracellular region / identical protein binding
類似検索 - 分子機能
Peptidase S1A, complement C1r/C1S/mannan-binding / CUB domain / Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein. / CUB domain / CUB domain profile. / Spermadhesin, CUB domain superfamily / Sushi repeat (SCR repeat) / Domain abundant in complement control proteins; SUSHI repeat; short complement-like repeat (SCR) / Sushi/SCR/CCP domain / Sushi/CCP/SCR domain profile. ...Peptidase S1A, complement C1r/C1S/mannan-binding / CUB domain / Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein. / CUB domain / CUB domain profile. / Spermadhesin, CUB domain superfamily / Sushi repeat (SCR repeat) / Domain abundant in complement control proteins; SUSHI repeat; short complement-like repeat (SCR) / Sushi/SCR/CCP domain / Sushi/CCP/SCR domain profile. / Sushi/SCR/CCP superfamily / Coagulation Factor Xa inhibitory site / EGF-type aspartate/asparagine hydroxylation site / EGF-like calcium-binding, conserved site / Calcium-binding EGF-like domain signature. / Aspartic acid and asparagine hydroxylation site. / EGF-like calcium-binding domain / Calcium-binding EGF-like domain / Serine proteases, trypsin family, serine active site / Peptidase S1A, chymotrypsin family / Serine proteases, trypsin family, serine active site. / Serine proteases, trypsin domain profile. / Trypsin-like serine protease / Serine proteases, trypsin domain / Trypsin / Peptidase S1, PA clan, chymotrypsin-like fold / Peptidase S1, PA clan
類似検索 - ドメイン・相同性
Complement C1s subcomponent
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.6 Å
データ登録者Kawauchi H / Adrian H / Gupta G / Koga H / Fujii T / Fukumura T / Ishino S / Irie M / Torizawa T
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: EBioMedicine / 年: 2025
タイトル: Long lasting complement neutralisation by RAY121, an engineered anti-C1s antibody with C1q displacement function.
著者: Adrian W S Ho / Taku Fukuzawa / Hikaru Koga / Ken Ohmine / Hiroki Kawauchi / Masaru Muraoka / Yuri Ikuta / Garvita Gupta / Momoko Okuda / Ichio Onami / Miho Ayabe / Akira Takeiri / Hideyuki ...著者: Adrian W S Ho / Taku Fukuzawa / Hikaru Koga / Ken Ohmine / Hiroki Kawauchi / Masaru Muraoka / Yuri Ikuta / Garvita Gupta / Momoko Okuda / Ichio Onami / Miho Ayabe / Akira Takeiri / Hideyuki Konishi / Yui Sugawara / Shoko Usami / Eriko Ito / Norihito Shibahara / Kazuhisa Ozeki / Yukiko Wada / Ayano Hirako / Noriyuki Takahashi / Zenjiro Sampei / Kenta Haraya / Naoaki Murao / Takashi Fujii / Takuya Torizawa / Hideaki Shimada / Tomoyuki Igawa /
要旨: BACKGROUND: Antibody drugs blocking the complement classical pathway (CP) often require frequent intravenous administration to overcome the high abundance or rapid turnover of complement proteins. ...BACKGROUND: Antibody drugs blocking the complement classical pathway (CP) often require frequent intravenous administration to overcome the high abundance or rapid turnover of complement proteins. This makes treatment compliance burdensome for patients.
手法: Screening was performed to identify anti-C1s antibodies specific for the CUB domain of C1s with CP neutralising function. Antibody engineering was performed on the anti-C1s antibody to ...手法: Screening was performed to identify anti-C1s antibodies specific for the CUB domain of C1s with CP neutralising function. Antibody engineering was performed on the anti-C1s antibody to prolong its half-life in circulation. The variable region was mutated to confer pH-dependent binding to C1s, and the antibody Fc was modified to lower its isoelectric point and to have enhanced binding to the neonatal Fc receptor.
FINDINGS: A combination of pH-dependent binding to C1s and optimisation of charge characteristics was required for the final engineered antibody, RAY121, to achieve a long half-life in circulation ...FINDINGS: A combination of pH-dependent binding to C1s and optimisation of charge characteristics was required for the final engineered antibody, RAY121, to achieve a long half-life in circulation and long-lasting neutralisation of the CP. In male cynomolgus monkeys, a single subcutaneous injection suppressed CP activity for more than a month. RAY121 neutralises the CP by using a unique mechanism of displacing C1q from the C1 complex and blocking its reassembly. Structure analysis by cryo-electron microscopy revealed that the RAY121 epitope on C1s is distinct from the C1q binding site, and that C1q displacement is mediated by the Fab arm sterically obstructing C1q binding to C1s.
INTERPRETATION: RAY121 is able to neutralise the CP for an extended duration and is effective at doses that can be administered subcutaneously for convenient treatment. These data present RAY121 as a ...INTERPRETATION: RAY121 is able to neutralise the CP for an extended duration and is effective at doses that can be administered subcutaneously for convenient treatment. These data present RAY121 as a promising agent for the treatment of CP-driven autoimmune disorders.
FUNDING: Chugai Pharmaceutical Co. Ltd.
履歴
登録2025年10月2日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年11月19日-
マップ公開2025年11月19日-
更新2025年11月19日-
現状2025年11月19日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_66460.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_66460.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 298.8 Å		0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 298.8 Å		0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 298.8 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.83 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.3
最小 - 最大-1.2993127 - 1.6727394
平均 (標準偏差)0.00021435609 (±0.020404603)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 298.8 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_66460_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_66460_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_66460_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : human complement C1s CUB domain in complex with RAY121

全体名称: human complement C1s CUB domain in complex with RAY121
要素
  • 複合体: human complement C1s CUB domain in complex with RAY121
    • タンパク質・ペプチド: RAY121 Fab Light chain
    • タンパク質・ペプチド: RAY121 Fab Heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: Complement C1s subcomponent heavy chain
  • リガンド: CALCIUM ION

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超分子 #1: human complement C1s CUB domain in complex with RAY121

超分子名称: human complement C1s CUB domain in complex with RAY121
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 32 KDa

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分子 #1: RAY121 Fab Light chain

分子名称: RAY121 Fab Light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 24.0346 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQAHEILH DKKNLAWYQQ KPGQPPKLLI YSASILESGV PSRFSGSGSG TDFTLTISSL QPEDFATYY CHGEFSHGSG DLNHFGQGTK VEIKRTVAAP SVFIFPPSDE QLKSGTASVV CLLNNFYPRE AKVQWKVDNA L QSGNSQES ...文字列:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQAHEILH DKKNLAWYQQ KPGQPPKLLI YSASILESGV PSRFSGSGSG TDFTLTISSL QPEDFATYY CHGEFSHGSG DLNHFGQGTK VEIKRTVAAP SVFIFPPSDE QLKSGTASVV CLLNNFYPRE AKVQWKVDNA L QSGNSQES VTEQDSKDST YSLSSTLTLS KADYEKHKVY ACEVTHQGLS SPVTKSFNRG EC

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分子 #2: RAY121 Fab Heavy chain

分子名称: RAY121 Fab Heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 24.044895 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFS AYAMNWIRQP PGKGLEWIGL IYGSGHEFYA SWAEERVTIS VDTSKNQFSL KLSSVTAAD TAVYYCARGR SKNYNSDFHL WGQGTLVTVS SASTKGPSVF PLAPSSRSTS ESTAALGCLV KDYFPEPVTV S WNSGALTS ...文字列:
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFS AYAMNWIRQP PGKGLEWIGL IYGSGHEFYA SWAEERVTIS VDTSKNQFSL KLSSVTAAD TAVYYCARGR SKNYNSDFHL WGQGTLVTVS SASTKGPSVF PLAPSSRSTS ESTAALGCLV KDYFPEPVTV S WNSGALTS GVHTFPAVLQ SSGLYSLSSV VTVPSSSLGT QTYICNVNHK PSNTKVDKRV EPKSCDK

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分子 #3: Complement C1s subcomponent heavy chain

分子名称: Complement C1s subcomponent heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / 詳細: 278-290: purification tag / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 32.55685 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: EPTMYGEILS PNYPQAYPSE VEKSWDIEVP EGYGIHLYFT HLDIELSENC AYDSVQIISG DTEEGRLCGQ RSSNNPHSPI VEEFQVPYN KLQVIFKSDF SNEERFTGFA AYYVATDINE CTDFVDVPCS HFCNNFIGGY FCSCPPEYFL HDDMKNCGVN C SGDVFTAL ...文字列:
EPTMYGEILS PNYPQAYPSE VEKSWDIEVP EGYGIHLYFT HLDIELSENC AYDSVQIISG DTEEGRLCGQ RSSNNPHSPI VEEFQVPYN KLQVIFKSDF SNEERFTGFA AYYVATDINE CTDFVDVPCS HFCNNFIGGY FCSCPPEYFL HDDMKNCGVN C SGDVFTAL IGEIASPNYP KPYPENSRCE YQIRLEKGFQ VVVTLRREDF DVEAADSAGN CLDSLVFVAG DRQFGPYCGH GF PGPLNIE TKSNALDIIF QTDLTGQKKG WKLRYHGDPM GGGGSDYKDD DDK

UniProtKB: Complement C1s subcomponent

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分子 #4: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度5 mg/mL
緩衝液pH: 7.5 / 詳細: 20mM HEPES(7.5), 150mM NaCl, 3mM CaCl2, 0.03% DDM
グリッドモデル: Quantifoil R0.6/1 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.5) / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.5) / 使用した粒子像数: 1101481
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.5)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.5)
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデル
PDB IDChain詳細

4lmf

source_name: PDB, initial_model_type: experimental model
source_name: Other, initial_model_type: in silico modelModelAngelo (RELION 5.0-beta1)
得られたモデル

PDB-9x1h:
Cryo-EM Structure of human complement C1s CUB domain in complex with RAY121

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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