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万見
- EMDB-52331: Cryo-EM structure of DDB1dB-CRBN-MRT-0031619, conformation 2 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-52331
タイトルCryo-EM structure of DDB1dB-CRBN-MRT-0031619, conformation 2
マップデータmain map post-processed with Relion
試料
  • 複合体: Drug-induced ternary complex between two DDB1-CRBN moieties
    • タンパク質・ペプチド: DNA damage-binding protein 1
    • タンパク質・ペプチド: Protein cereblon
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: (3~{S})-3-[3-oxidanylidene-5-[8-(phenylcarbonyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-yl]-1~{H}-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione
キーワードTargeted protein degradation / molecular glue / ubiquitin proteasome system / CRBN / ubiquitin ligase / LIGASE
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of monoatomic ion transmembrane transport / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / spindle assembly involved in female meiosis / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / UV-damage excision repair / biological process involved in interaction with symbiont / regulation of mitotic cell cycle phase transition / WD40-repeat domain binding / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex ...negative regulation of monoatomic ion transmembrane transport / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / spindle assembly involved in female meiosis / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / UV-damage excision repair / biological process involved in interaction with symbiont / regulation of mitotic cell cycle phase transition / WD40-repeat domain binding / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / Cul4B-RING E3 ubiquitin ligase complex / ubiquitin ligase complex scaffold activity / negative regulation of reproductive process / negative regulation of developmental process / locomotory exploration behavior / viral release from host cell / cullin family protein binding / positive regulation of Wnt signaling pathway / ectopic germ cell programmed cell death / negative regulation of protein-containing complex assembly / positive regulation of viral genome replication / proteasomal protein catabolic process / positive regulation of gluconeogenesis / nucleotide-excision repair / positive regulation of protein-containing complex assembly / Recognition of DNA damage by PCNA-containing replication complex / regulation of circadian rhythm / DNA Damage Recognition in GG-NER / Dual Incision in GG-NER / Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair (TC-NER) / Formation of TC-NER Pre-Incision Complex / Wnt signaling pathway / Formation of Incision Complex in GG-NER / Dual incision in TC-NER / Gap-filling DNA repair synthesis and ligation in TC-NER / positive regulation of protein catabolic process / cellular response to UV / rhythmic process / site of double-strand break / Neddylation / ubiquitin-dependent protein catabolic process / protein-macromolecule adaptor activity / Potential therapeutics for SARS / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / damaged DNA binding / transmembrane transporter binding / chromosome, telomeric region / protein ubiquitination / DNA repair / apoptotic process / DNA damage response / negative regulation of apoptotic process / protein-containing complex binding / nucleolus / perinuclear region of cytoplasm / protein-containing complex / extracellular space / DNA binding / extracellular exosome / nucleoplasm / metal ion binding / nucleus / membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / Lon protease, N-terminal domain superfamily / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) / RSE1/DDB1/CPSF1 second beta-propeller ...Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / Lon protease, N-terminal domain superfamily / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) / RSE1/DDB1/CPSF1 second beta-propeller / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, C-terminal / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal / : / CPSF A subunit region / RSE1/DDB1/CPSF1 first beta-propeller / PUA-like superfamily / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
DNA damage-binding protein 1 / Protein cereblon
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.1 Å
データ登録者Langousis G / Hunkeler M / Chami M / Quan C / Townson S / Bonenfant D
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: A degron-mimicking molecular glue drives CRBN homo-dimerization and degradation.
著者: Gerasimos Langousis / Pablo Gainza / Moritz Hunkeler / Despoina Kapsitidou / Etienne J Donckele / Stefano Annunziato / Lars Wiedmer / Katherine F M Jones / Bradley DeMarco / Chao Quan / ...著者: Gerasimos Langousis / Pablo Gainza / Moritz Hunkeler / Despoina Kapsitidou / Etienne J Donckele / Stefano Annunziato / Lars Wiedmer / Katherine F M Jones / Bradley DeMarco / Chao Quan / Richard D Bunker / Kevin J Lumb / Bernhard Fasching / John C Castle / Sharon A Townson / Débora Bonenfant /
要旨: Cereblon (CRBN) is an E3 ubiquitin ligase widely harnessed for targeted protein degradation (TPD). We report the discovery of a molecular glue degrader (MGD), MRT-31619, that drives homo-dimerization ...Cereblon (CRBN) is an E3 ubiquitin ligase widely harnessed for targeted protein degradation (TPD). We report the discovery of a molecular glue degrader (MGD), MRT-31619, that drives homo-dimerization of CRBN and promotes its fast, potent, and selective degradation by the ubiquitin proteasome system. Interestingly, the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structure of the CRBN homodimer reveals a unique mechanism whereby two molecular glues assemble into a helix-like structure and drive ternary complex formation by mimicking a neosubstrate G-loop degron. This CRBN chemical knockout offers a valuable tool to elucidate the molecular mechanism of MGDs, to investigate its endogenous substrates and understand their physiological roles.
履歴
登録2024年12月13日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年12月3日-
マップ公開2025年12月3日-
更新2025年12月3日-
現状2025年12月3日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_52331.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_52331.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈main map post-processed with Relion
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.1 Å/pix.
x 256 pix.
= 281.6 Å		1.1 Å/pix.
x 256 pix.
= 281.6 Å		1.1 Å/pix.
x 256 pix.
= 281.6 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.1 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.019
最小 - 最大-0.080791004 - 0.14432937
平均 (標準偏差)0.00013110337 (±0.002519099)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 281.6 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_52331_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: map post-processed with deepEMhancer

ファイルemd_52331_additional_1.map
注釈map post-processed with deepEMhancer
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map 1

ファイルemd_52331_half_map_1.map
注釈half map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map 2

ファイルemd_52331_half_map_2.map
注釈half map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Drug-induced ternary complex between two DDB1-CRBN moieties

全体名称: Drug-induced ternary complex between two DDB1-CRBN moieties
要素
  • 複合体: Drug-induced ternary complex between two DDB1-CRBN moieties
    • タンパク質・ペプチド: DNA damage-binding protein 1
    • タンパク質・ペプチド: Protein cereblon
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: (3~{S})-3-[3-oxidanylidene-5-[8-(phenylcarbonyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-yl]-1~{H}-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione

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超分子 #1: Drug-induced ternary complex between two DDB1-CRBN moieties

超分子名称: Drug-induced ternary complex between two DDB1-CRBN moieties
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 287 KDa

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分子 #1: DNA damage-binding protein 1

分子名称: DNA damage-binding protein 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 93.347078 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MSYNYVVTAQ KPTAVNGCVT GHFTSAEDLN LLIAKNTRLE IYVVTAEGLR PVKEVGMYGK IAVMELFRPK GESKDLLFIL TAKYNACIL EYKQSGESID IITRAHGNVQ DRIGRPSETG IIGIIDPECR MIGLRLYDGL FKVIPLDRDN KELKAFNIRL E ELHVIDVK ...文字列:
MSYNYVVTAQ KPTAVNGCVT GHFTSAEDLN LLIAKNTRLE IYVVTAEGLR PVKEVGMYGK IAVMELFRPK GESKDLLFIL TAKYNACIL EYKQSGESID IITRAHGNVQ DRIGRPSETG IIGIIDPECR MIGLRLYDGL FKVIPLDRDN KELKAFNIRL E ELHVIDVK FLYGCQAPTI CFVYQDPQGR HVKTYEVSLR EKEFNKGPWK QENVEAEASM VIAVPEPFGG AIIIGQESIT YH NGDKYLA IAPPIIKQST IVCHNRVDPN GSRYLLGDME GRLFMLLLEK EEQMDGTVTL KDLRVELLGE TSIAECLTYL DNG VVFVGS RLGDSQLVKL NVDSNEQGSY VVAMETFTNL GPIVDMCVVD LERQGQGQLV TCSGAFKEGS LRIIRNGIGG NGNS GEIQK LHIRTVPLYE SPRKICYQEV SQCFGVLSSR IEVQDTSGGT TALRPSASTQ ALSSSVSSSK LFSSSTAPHE TSFGE EVEV HNLLIIDQHT FEVLHAHQFL QNEYALSLVS CKLGKDPNTY FIVGTAMVYP EEAEPKQGRI VVFQYSDGKL QTVAEK EVK GAVYSMVEFN GKLLASINST VRLYEWTTEK ELRTECNHYN NIMALYLKTK GDFILVGDLM RSVLLLAYKP MEGNFEE IA RDFNPNWMSA VEILDDDNFL GAENAFNLFV CQKDSAATTD EERQHLQEVG LFHLGEFVNV FCHGSLVMQN LGETSTPT Q GSVLFGTVNG MIGLVTSLSE SWYNLLLDMQ NRLNKVIKSV GKIEHSFWRS FHTERKTEPA TGFIDGDLIE SFLDISRPK MQEVVANLQY DDGSGMKREA TADDLIKVVE ELTRIH

UniProtKB: DNA damage-binding protein 1

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分子 #2: Protein cereblon

分子名称: Protein cereblon / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 46.24918 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: GAKKPNIINF DTSLPTSHTY LGADMEEFHG RTLHDDDSCQ VIPVLPQVMM ILIPGQTLPL QLFHPQEVSM VRNLIQKDRT FAVLAYSNV QEREAQFGTT AEIYAYREEQ DFGIEIVKVK AIGRQRFKVL ELRTQSDGIQ QAKVQILPEC VLPSTMSAVQ L ESLNKCQI ...文字列:
GAKKPNIINF DTSLPTSHTY LGADMEEFHG RTLHDDDSCQ VIPVLPQVMM ILIPGQTLPL QLFHPQEVSM VRNLIQKDRT FAVLAYSNV QEREAQFGTT AEIYAYREEQ DFGIEIVKVK AIGRQRFKVL ELRTQSDGIQ QAKVQILPEC VLPSTMSAVQ L ESLNKCQI FPSKPVSRED QCSYKWWQKY QKRKFHCANL TSWPRWLYSL YDAETLMDRI KKQLREWDEN LKDDSLPSNP ID FSYRVAA CLPIDDVLRI QLLKIGSAIQ RLRCELDIMN KCTSLCCKQC QETEITTKNE IFSLSLCGPM AAYVNPHGYV HET LTVYKA CNLNLIGRPS TEHSWFPGYA WTVAQCKICA SHIGWKFTAT KKDMSPQKFW GLTRSALLPT IPDTEDEISP DKVI LCL

UniProtKB: Protein cereblon

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分子 #3: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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分子 #4: (3~{S})-3-[3-oxidanylidene-5-[8-(phenylcarbonyl)-2,8-diazaspiro[4...

分子名称: (3~{S})-3-[3-oxidanylidene-5-[8-(phenylcarbonyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-yl]-1~{H}-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: A1IW1
分子量理論値: 486.562 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度9 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMHepesHEPES
100.0 mMNaClsodium chloride
0.5 mMTCEPTCEP
0.01 %DDMDDM

詳細: Sample supplemented with DDM directly before vitrification
グリッドモデル: Quantifoil R2/1 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY ARRAY / 支持フィルム - Film thickness: 12 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 60 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR / 前処理 - 気圧: 0.039 kPa
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 90 % / チャンバー内温度: 283 K / 装置: LEICA EM GP / 詳細: LEICA EMGP2.

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: TFS Selectris X / エネルギーフィルター - スリット幅: 10 eV
詳細collected with AFIS
撮影フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 20582 / 平均電子線量: 40.0 e/Å2 / 詳細: Movies with 52 frames
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 20.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm / 倍率（公称値）: 165000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

+
画像解析

粒子像選択選択した数: 4802227 / 詳細: TOPAZ with general model
CTF補正ソフトウェア: (名称: CTFFIND (ver. 4.1.10), RELION (ver. 5.0))
タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: RELION ab initio
最終 再構成使用したクラス数: 1 / 想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / アルゴリズム: FOURIER SPACE / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 5.0) / 使用した粒子像数: 130145
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 5.0)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 5.0)
最終 3次元分類クラス数: 8 / 平均メンバー数/クラス: 552790 / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 5.0)
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

8tnq


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
詳細real space refinement in COOT and phenix
精密化空間: REAL / プロトコル: OTHER / 温度因子: 85
当てはまり具合の基準: real space cross correlation
得られたモデル

PDB-9hpj:
Cryo-EM structure of DDB1dB-CRBN-MRT-0031619, conformation 2

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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