このページはRCSBの David S. Goodsell博士による「Molecule of the Month」2007年5月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧下さい。
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:翻訳 工藤高裕 (PDBj)
上:細胞基質型アコニターゼと鉄硫黄クラスター(PDB:2b3y) 下:鉄制御タンパク質1とRNA(PDB:2ipy、赤がRNA)

アコニターゼは トリカルボン酸回路(TCA回路、クエン酸回路) に欠かせない酵素で、鉄制御タンパク質1はメッセンジャーRNAと相互作用し細胞内の鉄濃度を制御するタンパク質である。あなたはこのように尋ねるかもしれない。この2つのタンパク質にどのような共通点があるのかと。この2つのタンパク質は別々の研究者によって発見され研究されたもので、それぞれが持つ互いに大きく違った機能を示す名前が付けられている。ところが驚くべきことに、この2つのタンパク質のアミノ酸配列を見ると、同じであることが分かった。同じタンパク質が非常に異なる2種類の仕事をしているのである。

アコニターゼ...

アコニターゼ酵素はエネルギーを作り出す中心的反応において重要な役割を果たしている。トリカルボン酸回路の途中で、この酵素はクエン酸をイソクエン酸に変換する。アコニターゼの1つの型が、我々の持つミトコンドリアで見られる。ここではクエン酸回路のほとんどが行われる。一方類似の型が細胞質で見られ、ここでは他の合成作業に使われるイソクエン酸が作られる。右図上に示したのが細胞基質型の構造で、PDBエントリー 2b3y のものである。このタンパク質は複数のドメインで構成された1本のペプチド鎖でできている(ドメインは青の濃さを変えて区別し示している)。ドメインはくるみ割りのように閉じて活性部位を取り囲んでいる。その活性部位には鉄硫黄クラスターがあって反応を助けている。

...それとも鉄制御タンパク質1

アコニターゼの細胞基質型は鉄制御タンパク質1としても働く。右図下の構造はPDBエントリー 2ipy のもので、どのようにして完全に別の機能を果たしているかを示している。アコニターゼの中にある鉄硫黄クラスターは不安定で、外れる時に時々交換しなければならない。細胞内の鉄濃度が低くなると、鉄硫黄クラスターを再生成するだけの鉄が不足し、アコニターゼは第2の機能を行うよう変化する。タンパク質は開き、特有のメッセンジャーRNA分子の中にあるヘアピンループをつかむ。これには フェリチン (ferritin)のメッセンジャーRNAの開始部位にあるヘアピンと、 トランスフェリン受容体 (transferrin receptor)のメッセンジャーRNAの末端にある似た5つのヘアピンが含まれる。鉄制御タンパク質1が結合すると、フェリチンの形成が阻害されて鉄の蓄積が減少し、トランスフェリン受容体の構築が促進される。その結果、細胞は血液からより多くのトランスフェリンを取り上げ、同時により多くの鉄を取り込むことになる。

副業をするタンパク質

左:レチナール脱水素酵素(PDB:1o9j、緑は補因子であるNADH) 右上:チトクロムc(PDB:3cyt) 右下:リン酸グルコース異性化酵素(PDB:2pgi)

他にも、2種類の完全に違った機能を持ち2倍の一生を送っているタンパク質はたくさんある。ここにはそのような例を3つ挙げる。レチナール脱水素酵素(retinal dehydrogenase)は光感受性のレチナールを制御分子であるレチノイン酸(retinoic acid)に変換する。上図左に示したのはこの酵素に補因子であるNADH(緑)が結合したPDBエントリー 1o9j の構造である。このタンパク質の2つ目の仕事は眼球の密度と吸光度を調整することで、この仕事をする時はエタクリスタリン(eta-crystallin)と呼ばれる。上図右上に赤で示したのが、PDBエントリー 3cytチトクロムc (cytochrome c)である。このタンパク質は、ミトコンドリアにおいて電子を運搬するというエネルギー産生においてよく知られた役割を果たしている。ところが、細胞が損傷すると、チトクロムcは細胞質へと放出され2つ目の仕事を行う。その仕事は、プログラムされた細胞死(アポトーシス)につながる一連の反応を開始させるというものである。3つ目の副業をするタンパク質は上図右下に示した リン酸グルコース異性化酵素 (phosphoglucose isomerase、PDBエントリー 2pgi )で、解糖系を進める10個の酵素のうちの1つである。この酵素は細胞外にも分泌されて、細胞信号伝達物質として機能する。その場合は、ニューロロイキン(neuroleukin)、自己分泌可動性因子(autocrine mobility factor)、分化成熟仲介物質(differentiation and maturation mediator)といういくつかの名前で呼ばれる。これらの名前から、細胞間で特定の信号を輸送することが分かる。

構造を見る

クエン酸異性化の機構。左:クエン酸の水素とヒドロキシル基がアコニターゼのセリンと鉄硫黄クラスターによって取り出されれる(PDB:1c96、本来あるべきセリンの酸素は、アラニンに置換されているためない) 右:クエン酸が上下反転して水素とヒドロキシル基が別の場所に付け戻されイソクエン酸ができる(PDB:7acn)

アコニターゼは、生化学の教科書で例としてよく使われる古典的で立体特異的な反応を行う。クエン酸からヒドロキシル基(-OH)と特有の水素原子を取り出し、立体化学的に正確な方法で入れ替えてイソクエン酸を作る。この反応は2つの結晶構造によって明らかにされたが、これを見るに当たって少し想像力を働かせる必要がある。なぜなら結晶構造には水素原子の位置情報は含まれていないからである。上図左に示したPDBエントリー 1c96 の構造では活性部位にクエン酸が結合している。この酵素は通常型の場合、酸素原子(ピンク色)が鉄硫黄クラスターによって、水素原子が上にあるセリンによって取り出される(両反応を緑の矢印で示した)。但し、この構造はセリンがアラニンに置き換わった変異体であるため、セリンでは存在するはずの酸素原子がみられない。2つ目の反応では、上図右に示したPDBエントリー 7acn のように、分子が反転して上下が逆になり(A-B-C と標識された位置が変わっているのに注意)、水素とヒドロキシル基が異なる場所に付け戻されてイソクエン酸ができる。

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2007/04/27 キーワード「ironregulatoryprotein1」検索結果による関連PDBエントリー一覧
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PDB ID Title Authors Publication Year Journal Name Volume No First Page Pubmed ID
1aqo Structure and dynamics of the iron responsive element RNA: implications for binding of the RNA by iron regulatory binding proteins. Addess, K.J., Basilion, J.P., Klausner, R.D., Rouault, T.A., Pardi, A. 1997 J. Mol. Biol. 274 72 9398517
1aui Crystal structures of human calcineurin and the human FKBP12-FK506-calcineurin complex. Kissinger, C.R., Parge, H.E., Knighton, D.R., Lewis, C.T., Pelletier, L.A., Tempczyk, A., Kalish, V.J., Tucker, K.D., Showalter, R.E., Moomaw, E.W., al., et 1995 Nature 378 641 8524402
1bi0 Motion of the DNA-binding domain with respect to the core of the diphtheria toxin repressor (DtxR) revealed in the crystal structures of apo- and holo-DtxR. Pohl, E., Holmes, R.K., Hol, W.G. 1998 J. Biol. Chem. 273 22420 9712865
1bi1
1bi2
1bi3
1bym Solution structure and peptide binding studies of the C-terminal src homology 3-like domain of the diphtheria toxin repressor protein. Wang, G., Wylie, G.P., Twigg, P.D., Caspar, D.L., Murphy, J.R., Logan, T.M. 1999 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 6119 10339551
1c0w Crystal structure of a cobalt-activated diphtheria toxin repressor-DNA complex reveals a metal-binding SH3-like domain. Pohl, E., Holmes, R.K., Hol, W.G. 1999 J. Mol. Biol. 292 653 10497029
1d06 Sensory mechanism of oxygen sensor FixL from Rhizobium meliloti: crystallographic, mutagenesis and resonance Raman spectroscopic studies Miyatake, H., Mukai, M., Park, S.-Y., Adachi, S., Tamura, K., Nakamura, H., Nakamura, K., Tsuchiya, T., Iizuka, T., Shiro, Y. 2000 J. Mol. Biol. 301 415 10926518
1ddn Structure of the metal-ion-activated diphtheria toxin repressor/tox operator complex. White, A., Ding, X., vanderSpek, J.C., Murphy, J.R., Ringe, D. 1998 Nature 394 502 9697776
2tdx
1dpr Structures of the apo- and the metal ion-activated forms of the diphtheria tox repressor from Corynebacterium diphtheriae. Schiering, N., Tao, X., Zeng, H., Murphy, J.R., Petsko, G.A., Ringe, D. 1995 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 9843 7568230
1f5t Methyl groups of thymine bases are important for nucleic acid recognition by DtxR. Chen, C.S., White, A., Love, J., Murphy, J.R., Ringe, D. 2000 Biochemistry 39 10397 10956029
1fwz Structures of three diphtheria toxin repressor (DtxR) variants with decreased repressor activity Pohl, E., Goranson-Siekierke, J., Choi, M.K., Roosild, T., Holmes, R.K., Hol, W.G. 2001 Acta Crystallogr., Sect. D 57 619 11320302
1g3s
1g3t
1g3w
1g3y
1gph Structure of the allosteric regulatory enzyme of purine biosynthesis. Smith, J.L., Zaluzec, E.J., Wery, J.P., Niu, L., Switzer, R.L., Zalkin, H., Satow, Y. 1994 Science 264 1427 8197456
1m63 Crystal structure of calcineurin-cyclophilin-cyclosporin shows common but distinct recognition of immunophilin-drug complexes Huai, Q., Kim, H.-Y., Liu, Y., Zhao, Y., Mondragon, A., Liu, J.O., Ke, H. 2002 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 12037 12218175
1mf8 Crystal Structure of human calcineurin complexed with cyclosporin A and human cyclophilin Jin, L., Harrison, S.C. 2002 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 13522 12357034
1p92 Determinants of the SRC homology domain 3-like fold. D'Aquino, J.A., Ringe, D. 2003 J. Bacteriol. 185 4081 12837782
1qvp Prolylpeptide binding by the prokaryotic SH3-like domain of the diphtheria toxin repressor: a regulatory switch. Wylie, G.P., Rangachari, V., Bienkiewicz, E.A., Marin, V., Bhattacharya, N., Love, J.F., Murphy, J.R., Logan, T.M. 2005 Biochemistry 44 40 15628844
1tco X-ray structure of calcineurin inhibited by the immunophilin-immunosuppressant FKBP12-FK506 complex. Griffith, J.P., Kim, J.L., Kim, E.E., Sintchak, M.D., Thomson, J.A., Fitzgibbon, M.J., Fleming, M.A., Caron, P.R., Hsiao, K., Navia, M.A. 1995 Cell 82 507 7543369
1xcv Crystal Structure Of (H79AC102D)Dtxr complexed with Nickel(II) Daquino, J.A., Ringe, D. n/a To be Published n/a n/a n/a
1xj2 Crystal Structures of Deoxy and CO-Bound bjFixLH Reveal Details of Ligand Recognition and Signaling Key, J., Moffat, K. 2005 Biochemistry 44 4627 15779889
1xj3
1xj4
1xj6
1y28 A distal arginine in the oxygen-sensing heme-PAS domains is essential to ligand binding, signal transduction, and structure Dunham, C.M., Dioum, E.M., Tuckerman, J.R., Gonzalez, G., Scott, W.G., Gilles-Gonzalez, M.A. 2003 Biochemistry 42 7701 12820879
2b3x Crystal structure of human iron regulatory protein 1 as cytosolic aconitase Dupuy, J., Volbeda, A., Carpentier, P., Darnault, C., Moulis, J.M., Fontecilla-Camps, J.C. 2006 Structure 14 129 16407072
2b3y
2dtr High-resolution structure of the diphtheria toxin repressor complexed with cobalt and manganese reveals an SH3-like third domain and suggests a possible role of phosphate as co-corepressor. Qiu, X., Pohl, E., Holmes, R.K., Hol, W.G. 1996 Biochemistry 35 12292 8823163
2iae Crystal structure of a protein phosphatase 2A heterotrimeric holoenzyme. Cho, U.S., Xu, W. 2007 Nature 445 53 17086192
2ie3 Structure of Protein Phosphatase 2A Core Enzyme Bound to Tumor-Inducing Toxins Xing, Y., Xu, Y., Chen, Y., Jeffrey, P.D., Chao, Y., Lin, Z., Li, Z., Strack, S., Stock, J.B., Shi, Y. 2006 Cell (Cambridge, Mass.) 127 341 17055435
2ie4
2ipy Structure of dual function iron regulatory protein 1 complexed with ferritin IRE-RNA. Walden, W.E., Selezneva, A.I., Dupuy, J., Volbeda, A., Fontecilla-Camps, J.C., Theil, E.C., Volz, K. 2006 Science 314 1903 17185597
2npp Structure of the protein phosphatase 2A holoenzyme Xu, Y., Xing, Y., Chen, Y., Chao, Y., Lin, Z., Fan, E., Yu, J.W., Strack, S., Jeffrey, P.D., Shi, Y. 2006 Cell (Cambridge, Mass.) 127 1239 17174897
2nyl Structure of the Protein Phosphatase 2A Holoenzyme. Xu, Y., Xing, Y., Chen, Y., Chao, Y., Lin, Z., Fan, E., Yu, J.W., Strack, S., Jeffrey, P.D., Shi, Y. 2006 Cell 127 1239 17174897
2nym

鉄制御蛋白質1に関する検索結果は。

2007/04/27 キーワード「aconitase」検索による関連PDBエントリー一覧
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PDB ID Title Authors Publication Year Journal Name Volume No First Page Pubmed ID
1aco Crystal structures of aconitase with trans-aconitate and nitrocitrate bound. Lauble, H., Kennedy, M.C., Beinert, H., Stout, C.D. 1994 J.Mol.Biol. 237 437 8151704
1ami Steric and conformational features of the aconitase mechanism. Lauble, H., Stout, C.D. 1995 Proteins 22 1 7675781
1amj
1b0j The mechanism of aconitase: 1.8 A resolution crystal structure of the S642a:citrate complex. Lloyd, S.J., Lauble, H., Prasad, G.S., Stout, C.D. 1999 Protein Sci. 8 2655 10631981
1b0k
1c96
1c97
1b0m
1fgh The reaction of fluorocitrate with aconitase and the crystal structure of the enzyme-inhibitor complex. Lauble, H., Kennedy, M.C., Emptage, M.H., Beinert, H., Stout, C.D. 1996 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93 13699 8942997
1l5j E. coli aconitase B structure reveals a HEAT-like domain with implications for protein-protein recognition. Williams, C.H., Stillman, T.J., Barynin, V.V., Sedelnikova, S.E., Tang, Y., Green, J., Guest, J.R., Artymiuk, P.J. 2002 Nat.Struct.Biol. 9 447 11992126
1nis Crystal structures of aconitase with trans-aconitate and nitrocitrate bound. Lauble, H., Kennedy, M.C., Beinert, H., Stout, C.D. 1994 J.Mol.Biol. 237 437 8151704
1nit
2b3x Crystal structure of human iron regulatory protein 1 as cytosolic aconitase Dupuy, J., Volbeda, A., Carpentier, P., Darnault, C., Moulis, J.M., Fontecilla-Camps, J.C. 2006 Structure 14 129 16407072
2b3y
2ipy Structure of dual function iron regulatory protein 1 complexed with ferritin IRE-RNA. Walden, W.E., Selezneva, A.I., Dupuy, J., Volbeda, A., Fontecilla-Camps, J.C., Theil, E.C., Volz, K. 2006 Science 314 1903 17185597
5acn Structure of activated aconitase: formation of the [4Fe-4S] cluster in the crystal. Robbins, A.H., Stout, C.D. 1989 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86 3639 2726740
6acn
7acn Crystal structures of aconitase with isocitrate and nitroisocitrate bound. Lauble, H., Kennedy, M.C., Beinert, H., Stout, C.D. 1992 Biochemistry 31 2735 1547214
8acn

アコニターゼと鉄制御タンパク質1についてさらに知りたい方へ

当記事を作成するに当たって用いた参考文献の一部を以下に示します。

  • P. J. Artymiuk and J. Green 2006 The double life of aconitase. Structure 14 2-4
  • T. A. Rouault 2006 The role of iron regulatory proteins in mammalian iron homeostasis and disease. Nature Chemical Biology 2 406-414
  • C. J. Jeffery 2004 Molecular mechanisms of multitasking: recent crystal structures of moonlighting proteins. Current Opinion in Structural Biology 14 663-668
  • S. D. Copley 2003 Enzymes with extra talents: moonlighting functions and catalytic promiscuity. Current Opinion in Structural Biology 7 265-272



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