このページはRCSBの David S. Goodsell博士による「Molecule of the Month」2006年8月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧下さい。
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:翻訳 工藤高裕 (PDBj)
AAA+プロテアーゼの1つHslUV(PDB:1yyf)

細胞内で安全に使えるタンパク質切断機械はどのようにして作られているのだろうか? トリプシン (trypsin、今月の分子46番)や ペプシン (pepsin、今月の分子12番)のような消化性プロテアーゼは小さく効率的で、タンパク質まで行き渡り、切断を始める。この仕事は決して細胞内では行われない。細胞はよりしっかりと制御する必要があるため、単に要らなくなったり損傷したりしただけのタンパク質は破壊される。 AAA+プロテアーゼ (aaa+ Protease)がこの問題に対する1つの解決策を与えてくれる。この酵素は2つの方策を使ってある特定のタンパク質だけを破壊する。まず、閉じた入れ物の中にタンパク質破壊機械を隠す。そして、特殊なタンパク質ポンプを使ってこの破壊容器にタンパク質を取り込む。

熱ショック

現在、最も完全な構造のAAA+プロテアーゼはHslUV(熱ショック座位遺伝子の産物UとV Heat Shock Locus gene products U and V の略)と呼ばれる細菌のタンパク質である。ここに示したのはその一例、PDBエントリー 1yyf の構造である。このタンパク質は2種類のタンパク質サブユニットで構成されている。プロテアーゼサブユニット(青色)は中央にある中空の樽状構造の中に配置され、活性部位はこの筒の内部に隠されている。AAA+ ATPアーゼサブユニット(赤、橙色)は、ポンプを形成しタンパク質を中に取り込むことで、複合体両端から入ってくるものを制御している。HslUVは細胞が危険な水準まで熱せられた時に作られる数多くある熱ショックタンパク質の1つである。熱はタンパク質をほどいて無用な凝集を招く可能性があるため、熱ショックシャペロンとプロテアーゼは集まって熱損傷を受けたタンパク質に働きかけて、折りたたみ直して適切な型にしたり、廃棄したりしている。

プロテアソーム

我々の細胞はHslUVよりももっと複雑な複合体「プロテアソーム」を作っている。この中心には、4つの環状プロテアーゼ複合体が積み重なってできた、更に大きな破壊容器がある。両端にはユビキチン(ubiquitin)が付加されたタンパク質を探すより複雑な機構があり、AAA+ ATPアーゼに似たものを使ってタンパク質を容器の中に入れる。この機構についてより詳しくは以前の「 今月の分子 」(60番、ユビキチン)を参照のこと。

AAA+ ATPアーゼ

上:細菌のAAA+プロテアーゼHslUV(左 PDB:1yyf、右 PDB:1g3i) 左下:膜輸送に関係するタンパク質複合体をほどくp97 右下:DNA2重らせんをほどくシミアンウイルス40のT抗原の一部(PDB:1svm)

HslUVのタンパク質ポンプは中央のチャネルを取り囲む6つのサブユニットでできている。上2つのHslUV(左 PDBエントリー 1yyf 、右 1g3i )の構造を見ると、ATPの力で環の形に大きな変化が生じていることが分かる。これに似たプロテアーゼのClpXPは30個から80個のATP分子を使って(個数はタンパク質の安定性による)、100個のアミノ酸でできた鎖を引っ張って中央の穴を通す。AAA+と名付けられた環状のATPアーゼ(細胞の活動に関与するATPアーゼ)は細胞内で非常によく見られ、様々な同様の仕事に使われる。PDBでは、DNA2重らせんをほどくシミアンウイルス40のT抗原の一部(PDBエントリー 1svm )や膜輸送に関係するタンパク質複合体をほどくp97(PDBエントリー 3cf11r7r )やNSF(PDBエントリー 1nsf1d2n )のように様々な例が他にも見られる。モータータンパク質のダイニン(dynein)も動力源としてAAA+ ATPアーゼに頼っている。

構造を見る

細菌のAAA+プロテアーゼHslUV(PDB:1g3i)空洞中心が見えるよう手前のサブユニット2つを除去。上下の赤い部分はAAA+ ATPサブユニット、中央

右図のPDBエントリー 1g3i ではAAA+プロテアーゼの異なる機能部分を見ることができる。この図では空洞内部の形状が見えるように、6つあるサブユニットのうちの2つを取り除いてある。AAA+ ATPアーゼサブユニットは上と下に赤で、その中にあるATPは緑色で示している。青で示したプロテアーゼの空洞中心には、赤紫で示した触媒性アミノ酸(1番残基スレオニンと33番残基リジン)がある。

タンパク質の環全体を見るには、生物学的単位見る必要がある場合もあることに注意してください。

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PDB ID Title Authors Publication Year Journal Name Volume No First Page Pubmed ID
1do0 The structures of HsIU and the ATP-dependent protease HsIU-HsIV. Bochtler, M., Hartmann, C., Song, H.K., Bourenkov, G.P., Bartunik, H.D., Huber, R. 2000 Nature 403 800 10693812
1do2 The structures of HsIU and the ATP-dependent protease HsIU-HsIV. Bochtler, M., Hartmann, C., Song, H.K., Bourenkov, G.P., Bartunik, H.D., Huber, R. 2000 Nature 403 800 10693812
1e94 Mutational Studies on Hslu and its Docking Mode with Hslv Song, H.K., Hartmann, C., Ravishankar, R., Bochtler, M., Behrendt, R., Moroder, L., Huber, R. 2000 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97 14103 11114186
1g41 Structure of Haemophilus influenzae HslU Protein in Crystals with One-dimensional Disorder Twinning Trame, C.B., McKay, D.B. 2001 Acta Crystallogr., Sect.D 57 1079 11468391
1hni Structure of HIV-1 reverse transcriptase in a complex with the non-nucleoside inhibitor alpha-APA R 95845 at 2.8 A resolution. Ding, J., Das, K., Tantillo, C., Zhang, W., Clark Jr., A.D., Jessen, S., Lu, X., Hsiou, Y., Jacobo-Molina, A., Andries, K., al., et 1995 Structure 3 365 7542140
1im2 Structure of Haemophilus influenzae HslU protein in crystals with one-dimensional disorder twinning Trame, C.B., McKay, D.B. 2001 Acta Crystallogr., Sect.D 57 1079 11468391
1k6k Crystal structure of ClpA, an HSP100 chaperone and regulator of ClpAP protease Guo, F., Maurizi, M.R., Esser, L., Xia, D. 2002 J.Biol.Chem. 277 46743 12205096
1ksf
1kyi Crystal Structure of HslUV Complexed with a Vinyl Sulfone Inhibitor: Corroboration of a Proposed Mechanism of Allosteric Activation of HslV by HslU Sousa, M.C., Kessler, B.M., Overkleeft, H.S., McKay, D.B. 2002 J.Mol.Biol. 318 779 12054822
1lv7 The crystal structure of the AAA domain of the ATP-dependent protease FtsH of Escherichia coli at 1.5 A resolution. Krzywda, S., Brzozowski, A.M., Verma, C., Karata, K., Ogura, T., Wilkinson, A.J. 2002 Structure 10 1073 12176385
1mbu Crystal Structure of the Heterodimeric Complex of the Adaptor, ClpS, with the N-domain of the AAA+ Chaperone, ClpA Guo, F., Esser, L., Singh, S.K., Maurizi, M.R., Xia, D. 2002 J.Biol.Chem. 277 46753 12235156
1mbx
1mbv Crystal Structure of the Heterodimeric Complex of the Adaptor, ClpS, with the N-domain of AAA+ Chaperone ClpA Guo, F., Esser, L., Singh, S.K., Maurizi, M.R., Xia, D. 2002 J.Biol.Chem. 277 46753 12235156
1mg9 Structural analysis of the adaptor protein ClpS in complex with the N-terminal domain of ClpA Zeth, K., Ravelli, R.B., Paal, K., Cusack, S., Bukau, B., Dougan, D.A. 2002 Nat.Struct.Biol. 9 906 12426582
1ou8 Structure of a delivery protein for an AAA+ protease in complex with a peptide degradation tag Levchenko, I., Grant, R.A., Wah, D.A., Sauer, R.T., Baker, T.A. 2003 Mol. Cell 12 365 14536076
1ou9
1oul
1qzm Crystal structure of the AAA+ alpha domain of E. coli Lon protease at 1.9A resolution Botos, I., Melnikov, E.E., Cherry, S., Khalatova, A.G., Rasulova, F.S., Tropea, J.E., Maurizi, M.R., Rotanova, T.V., Gustchina, A., Wlodawer, A. n/a J.Struct.Biol. 146 113 15037242
1r6b Crystallographic investigation of peptide binding sites in the N-domain of the ClpA chaperone Xia, D., Esser, L., Singh, S.K., Guo, F., Maurizi, M.R. 2004 J.Struct.Biol. 146 166 15037248
1r6c
1r6o
1r6q Crystallographic investigation of peptide binding sites in the N-domain of the ClpA chaperone. Xia, D., Esser, L., Singh, S.K., Guo, F., Maurizi, M.R. 2004 J.Struct.Biol. 146 166 15037248
1twb Nucleotide-Dependent Substrate Handoff from the SspB Adaptor to the AAA+ ClpXP Protease. Bolon, D.N., Grant, R.A., Baker, T.A., Sauer, R.T. 2004 Mol.Cell 16 343 15525508
1x37 Structural basis and DNA binding property of SSD domain of Bacillus subtilis Lon protease Wang, I., Lou, Y.C., Lo, S.C., Lee, Y.L., Wu, S.H., Chen, C. n/a to be published n/a n/a n/a
2dhr Structure of the Whole Cytosolic Region of ATP-Dependent Protease FtsH Suno, R., Niwa, H., Tsuchiya, D., Zhang, X., Yoshida, M., Morikawa, K. 2006 Mol.Cell 22 575 16762831
7kme Structures of thrombin retro-inhibited with SEL2711 and SEL2770 as they relate to factor Xa binding. Mochalkin, I., Tulinsky, A. 1999 Acta Crystallogr., Sect.D 55 785 10089309

AAA+プロテアーゼについてさらに知りたい方へ

当記事を作成するに当たって用いた参考文献を以下に示します。

  • P. I. Hanson and S. W. Whiteheart 2005 AAA+ proteins: have engine, will work. Nature Reviews Molecular Cell Biology 6 519-529
  • R. T. Sauer and others 2004 Culpting the proteome with AAA+ proteases and disassembly machines. Cell 119 9-18
  • A. N. Lupas and J. Martin 2002 AAA proteins. Current Opinion in Structural Biology 12 746-753
  • T. Ogura and A. J. Wilkinson 2001 AAA+ superfamily ATPases: common structure -- diverse function. Genes to Cells 6 575-597



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2006-08-01 (last edited: 6 months ago)2016-09-09
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