このページはRCSBの David S. Goodsell博士による「Molecule of the Month」2004年6月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧下さい。
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:翻訳 工藤高裕 (PDBj)
アセチルコリンエステラーゼ(PDB:1acj)

筋肉を動かす時や考える時はいつも神経細胞が熱心に働いてくれている。神経細胞は信号の受け取り、それに対して何をすべきかを決定し、隣接細胞へと新たな信号を発信するという情報処理を行っている。その中には筋肉細胞と直接やりとりを行い、収縮指示の信号を送る神経細胞もある。一方情報の統制にだけ関わる神経細胞もあり、こちらは一生神経細胞とだけ交信を行う。ただ、ヒトの官僚機構とは違って、生命において変わり続ける要求に対応するため情報処理は迅速に行われなければならない。

神経伝達物質

神経は神経伝達物質(neurotransmitter)を使って他の神経や筋肉細胞と通信している。この物質は神経細胞から放出される小さな分子で、速やかに隣接細胞へと拡散し、たどり着くとある決まった反応を促す。様々な種類の神経伝達物質があって、それぞれ異なる仕事を受け持っている。グルタミン酸(glutamate)は神経を興奮させ、GABAは情報の行き来を阻害する。ドーパミン(dopamine)やセロトニン(serotonin)は思考や認知に関する巧妙な信号に関係している。アセチルコリン(acetylcholine)は主に信号を神経細胞から筋肉細胞へ運ぶ仕事を担っている。運動神経細胞(motor nerve cell)が神経系から特有の信号を受け取ると、シナプスから筋肉細胞へとアセチルコリンを放出する。そこでアセチルコリンは筋肉細胞上にある受容体を開き、筋肉を収縮させる。もちろん、一旦信号が役目を終えると、神経伝達物質は破壊されなければならない。さもないと後からやってきた神経伝達分子は、雑然とした使用済み神経伝達分子とごちゃ混ぜになってしまう。このもう要らなくなったアセチルコリンを一掃するのがアセチルコリンエステラーゼ(acetylcholinesterase)の仕事である。

アセチルコリンエステラーゼの活動

アセチルコリンエステラーゼは神経細胞と筋肉細胞との間にあるシナプスで見られる。辛抱強く信号が来るのを待ち、信号が来ればすぐに活動を始めてアセチルコリンを酢酸(acetic acid)とコリン(choline)の2つに分解する。この反応によって信号は効果的に止まり、断片は再利用されて次の信号に使う新たな神経伝達物質が再構築される。アセチルコリンエステラーゼは我々が持つ酵素の中で最も大きな反応速度を持つ酵素の一つであり、1分子当たり約80マイクロ秒で分解してしまう。

電気魚

アセチルコリンエステラーゼは最初、シビレエイ(torpedo ray)のような電気魚(electric fish)で見られるものを使って研究された。この魚は電気を作り出す器官の中に神経様のものを多数並べた構造を持っているので、アセチルコリンエステラーゼが特に豊富に見られるのである。ここに示したもの(PDBエントリー 1acj )は結晶構造の中で2量体を形成している。通常はタンパク質鎖に脂肪が付加され、これによって酵素は細胞膜につなぎ止められている。しかし、結晶化のため結晶構造からは脂肪が取り除かれている。活性部位は深い溝の中にあって、アセチルコリンが中へ滑り込めるだけの十分な大きさがある。溝の底には3つ組のアミノ酸〜セリン(serine)・ヒスチジン(histidine)・グルタミン酸(glutamate)〜があり、これは トリプシンやキモトリプシン のようなセリンプロテアーゼ(serine protease)で使われる3つ組のアミノ酸とほぼ同じものである。

アセチルコリンエステラーゼの攻撃

上:アセチルコリンエステラーゼ(PDB:1b41) 中央:アセチルコリンエステラーゼに蛇の毒素が結合したもの(PDB:1b41) 下:アセチルコリンエステラーゼにアルツハイマー病の薬が結合したもの(PDB:1eve)

アセチルコリンエステラーゼは必須の機能を担っているため、これが我々の神経系において弱点となりうる。この酵素を攻撃する毒物は、神経シナプスへのアセチルコリン蓄積を引き起こし、筋肉を麻痺させる。長年にわたって、アセチルコリンエステラーゼは自然界の敵から様々な方法で攻撃を受けてきた。例えば、ある蛇の毒はアセチルコリンエステラーゼを攻撃する。右図上は酵素の活性部位となるトンネルを上からまっすぐ見下ろしたもの(PDBエントリー 1b41 )で、活性部位のセリンを赤で示している。右図中央はヒガシグリーンマンバ(eastern green mamba、アフリカで見られる毒蛇)の致死的な毒がどのようにして活性部位を阻害し、酵素が活動できなくしてしまうのかを示している。なお、蛇の毒に関する追加情報が欧州バイオインフォマティクス研究所(EBI)の「 今月のタンパク質 」(Protein of the Month)に掲載されている。

現在医師はわざとアセチルコリンエステラーゼに毒を盛り、アルツハイマー病(Alzheimer's disease)の症状を消失させようとしている。アルツハイマー病の患者は病気の進行に伴い多くの神経細胞を失う。患者はアセチルコリンエステラーゼの働きを部分的に阻害する薬を摂取することによって、神経伝達物質の濃度を上昇させ、残っている神経信号を強くすることができる。この目的で用いられた薬を右図下(PDBエントリー 1eve )に示した。薬は活性部位の窪みに入って、一時的にアセチルコリンが入るのを阻害する。一方、次項に示す他の毒素はより長く継続的に阻害し続ける。

構造をみる

サリンと結合したアセチルコリンエステラーゼの活性部位(PDB:1cfj)

神経毒のサリン(sarin)やマラチオン(malathion)のような殺虫剤はアセチルコリンエステラーゼの活性部位機構に直接攻撃を加える。上図の構造(PDBエントリー 1cfj )はサリンによって毒された後のアセチルコリンエステラーゼの活性部位にある3つ組アミノ酸を示している。通常の反応では、セリンアミノ酸がアセチルコリンのアセチル基(acetyl group)と結合を形成して分解を行う。そして、ほんの数ミリ秒の間に、水分子がこの新たにできた結合を切断し、酢酸が解放されて、セリンは元の型に戻る。ところがサリンは、意地の悪いメチルリン酸基(methylphosphonate group、図では MeP と示されている)をセリンに転移する。リン酸はアセチルコリンよりもずっと安定で、酵素は何時間あるいは何日ものあいだ働くことができなくなる。

2004年5月時点でPDBに登録されていたアセチルコリンエステラーゼ関連する全エントリーの一覧をこちらのリストに掲載しています。

2004年5月 キーワード検索による関連PDBエントリー一覧
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PDB ID Title Authors Publication Year Journal Name Volume No First Page Pubmed ID
1acj Quaternary ligand binding to aromatic residues in the active-site gorge of acetylcholinesterase. M.Harel, I.Schalk, L.Ehret-Sabatier, F.Bouet, M.Goeldner, C.Hirth, P.H.Axelsen, I.Silman, J.L.Sussman 1993 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90 9031 8415649
1acl Quaternary ligand binding to aromatic residues in the active-site gorge of acetylcholinesterase. M.Harel, I.Schalk, L.Ehret-Sabatier, F.Bouet, M.Goeldner, C.Hirth, P.H.Axelsen, I.Silman, J.L.Sussman 1993 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90 9031 8415649
1amn The X-ray structure of a transition state analog complex reveals the molecular origins of the catalytic power and substrate specificity of acetylcholinesterase. M.Harel, D.M.Quinn, H.K.Nair, I.Silman, J.L.Sussman 1996 J. Am. Chem. Soc. 118 2340 n/a
1ax9 Static Laue diffraction studies on acetylcholinesterase. R.B.Ravelli, M.L.Raves, Z.Ren, D.Bourgeois, M.Roth, J.Kroon, I.Silman, J.L.Sussman 1998 Acta Crystallogr., Sect.D 54 1359 10089512
2ack
1b41 Structures of Recombinant Native and E202Q Mutant Human Acetylcholinesterase Complexed with the Snake-Venom Toxin Fasciculin-II G.Kryger, M.Harel, K.Giles, L.Toker, B.Velan, A.Lazar, C.Kronman, D.Barak, N.Ariel, A.Shafferman, I.Silman, J.L.Sussman 2000 Acta Crystallogr., Sect.D 56 1385 11053835
1f8u
1c2b Conformational Flexibility of the Acetylcholinesterase Tetramer Suggested by X- Ray Crystallography Y.Bourne, J.Grassi, P.E.Bougis, P.Marchot 1999 J. Biol. Chem. 274 30370 10521413
1c2o
1cfj Crystal structures of aged phosphonylated acetylcholinesterase: nerve agent reaction products at the atomic level. C.B.Millard, G.Kryger, A.Ordentlich, H.M.Greenblatt, M.Harel, M.L.Raves, Y.Segall, D.Barak, A.Shafferman, I.Silman, J.L.Sussman 1999 Biochemistry 38 7032 10353814
1dx4 Three-Dimensional Structures of Drosophila Melanogaster Acetylcholinesterase and of its Complexes with Two Potent Inhibitors M.Harel, G.Kryger, T.L.Rosenberry, W.D.Mallender, T.Lewis, R.J.Fletcher, J.M.Guss, I.Silman, J.L.Sussman 2000 Protein Sci. 9 1063 10892800
1qo9
1qon
1dx6 Structure of Acetylcholinesterase Complexed with (-)-Galanthamine at 2.3A Resolution H.M.Greenblatt, G.Kryger, T.Lewis, I.Silman, J.L.Sussman 1999 FEBS Lett. 463 321 10606746
1e3q Structure of a Complex of the Potent and Specific Inhibitor Bw284C51 with Torpedo Californica Acetylcholinesterase C.E.Felder, M.Harel, I.Silman, J.L.Sussman 2002 Acta Crystallogr., Sect.D 58 1765 12351819
1e66 3D Structure of Torpedo Californica Acetylcholinesterase Complexed with Huprine X at 2.1 A Resolution H.Dvir, D.M.Wong, M.Harel, X.Barril, M.Orozco, F.J.Luque D.Munoz-Torrero, P.Camps, T.L.Rosenberry, I.Silman, J.L.Sussman 2002 Biochemistry 41 2970 11863435
1ea5 Native Acetylcholinesterase (E.C. 3.1.1.7) From Torpedo Californica at 1.8A Resolution M.Harel, M.Weik, I.Silman, J.L.Sussman n/a To be Published n/a n/a n/a
1eea Quaternary Structure of Tetrameric Acetylcholinesterase M.L.Raves, K.Giles, J.D.Schrag, M.F.Schmid, G.N.Phillips, C.Wah, A.J.Howard, I.Silman, J.L.Sussman 1998 Structure and Function of Cholinesterases and Related Proteins n/a n/a n/a
1eve Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs. G.Kryger, I.Silman, J.L.Sussman 1999 Structure. Fold. Des. 7 297 10368299
1fas 1.9-A resolution structure of fasciculin 1, an anti-acetylcholinesterase toxin from green mamba snake venom. M.H.le Du, P.Marchot, P.E.Bougis, J.C.Fontecilla-Camps 1992 J. Biol. Chem. 267 22122 1429564
1fsc Structure of fasciculin 2 from green mamba snake venom: Evidence for unusual loop flexibility. M.H.LeDu, D.Housset, P.Marchot, P.E.Bougis, J.Navaza, C.FontecillaCamps 1996 Acta Crystallogr., Sect.D 52 87 n/a
1fss Crystal structure of an acetylcholinesterase-fasciculin complex: interaction of a three-fingered toxin from snake venom with its target. M.Harel, G.J.Kleywegt, R.B.Ravelli, I.Silman, J.L.Sussman 1995 Structure 3 1355 8747462
1gpk X-Ray Structures of Torpedo Californica Acetylcholinesterase Complexed with (+)-Huperzine a and (-)-Huperzine B: Structural Evidence for an Active Site Rearrangement H.Dvir, H.L.Jiang, D.M.Wong, M.Harel, M.Chetrit, X.C.He, G.Y.Jin, G.L.Yu, X.C.Tang, I.Silman, D.L.Bai, J.L.Sussman 2002 Biochemistry 41 10810 12196020
1gpn
1gqr Kinetic and Structural Studies on the Interaction of Cholinesterases with the Anti-Alzheimer Drug Rivastigmine P.Bar-on, C.B.Millard, M.Harel, H.Dvir, A.Enz, J.L.Sussman, I.Silman 2002 Biochemistry 41 3555 11888271
1gqs
1h22 Acetylcholinesterase Complexed with Bivalent Ligands Related to Huperzine A: Experimental Evidence for Species-Dependent Protein-Ligand Complementarity D.M.Wong, H.M.Greenblatt, H.Dvir, P.R.Carlier, Y.Han, Y.Pang, I.Silman, J.L.Sussman 2003 J. Am. Chem. Soc. 125 363 n/a
1h23
1hbj A Structure-Based Design Approach to the Development of Novel, Reversible Ache Inhibitors C.Doucet-Personeni, P.D.Bentley, R.J.Fletcher, A.Kinkaid, G.Kryger, B.Pirard, A.Taylor, R.Taylor, J.Taylor, R.Viner, I.Silman, J.L.Sussman, H.M.Greenblatt, T.Lewis 2001 J. Med. Chem. 44 3203 11563919
1j06 Structural Insights Into Ligand Interactions at the Acetylcholinesterase Peripheral Anionic Site Y.Bourne, P.Taylor, Z.Radic, P.Marchot 2003 Embo J. 22 1 12505979
1j07
1n5m
1n5r
1jjb A Neutral Molecule in a Cation-Binding Site: Specific Binding of a Peg-Sh to Acetylcholinesterase from Torpedo Californica G.Koellner, T.Steiner, C.B.Millard, I.Silman, J.L.Sussman 2002 J. Mol. Biol. 320 721 12095250
1jmy The Structure of Truncated Recombinant Human Bile Salt-Stimulated Lipase Reveals Bile Salt-Independent Conformational Flexibility at the Active-Site Loop and Provides Insights Into Heparin Binding S.A.Moore, R.L.Kingston, K.M.Loomes, O.Hernell, L.Blackberg, H.M.Baker, E.N.Baker 2001 J. Mol. Biol. 312 511 11563913
1ku6 Acetylcholinesterase Inhibition by Fasciculin Revisited Y.Bourne, W.Burmeister, P.Taylor, P.Marchot n/a To be Published n/a n/a n/a
1maa Crystal structure of mouse acetylcholinesterase. A peripheral site- occluding loop in a tetrameric assembly. Y.Bourne, P.Taylor, P.E.Bougis, P.Marchot 1999 J. Biol. Chem. 274 2963 9915834
1mah Acetylcholinesterase inhibition by fasciculin: crystal structure of the complex. Y.Bourne, P.Taylor, P.Marchot 1995 Cell 83 503 8521480
1oce Back door opening implied by the crystal structure of a carbamoylated acetylcholinesterase. C.Bartolucci, E.Perola, L.Cellai, M.Brufani, D.Lamba 1999 Biochemistry 38 5714 10231521
1q83 Freeze-Frame Inhibitor Captures Acetylcholinesterase in a Unique Conformation Y.Bourne, H.C.Kolb, Z.Radic, K.B.Sharpless, P.Taylor, P.Marchot 2004 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 101 1449 n/a
1q84
1qid Specific Chemical and Structural Damage to Proteins by Synchrotron Radiation M.Weik, R.B.G.Ravelli, G.Kryger, S.Mcsweeney, M.L.Raves, M.Harel, P.Gros, I.Silman, J.Kroon, J.L.Sussman 2000 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 97 623 10639129
1qie
1qif
1qig
1qih
1qii
1qij
1qik
1qim
1qm7 Stability of a Structural Scaffold Upon Activity Transfer : X-Ray Structure of a Three Fingers Chimeric Protein. M.H.Le Du, A.Ricciardi, M.Khayati, R.Menez, J.C.Boulain, A.Menez, F.Ducancel 2000 J. Mol. Biol. 296 1017 10686100
1qti Three-Dimensional Structure of a Complex of Galanthamine (Nivalin (R)) with Acetylcholinesterase from Torpedo Californica: Implications for the Design of New Anti-Alzheimer Drugs C.Bartolucci, E.Perola, C.Pilger, G.Fels, D.Lamba 2001 To be Published 42 182 11119642
1som Crystal Structures of Aged Phosphonylated Acetylcholinesterase: Nerve Agent Reaction Products at the Atomic Level C.B.Millard, G.Kryger, A.Ordentlich, H.M.Greenblatt, M.Harel, M.L.Raves, Y.Segall, D.Barak, A.Shafferman, I.Silman, J.L.Sussman 1999 Biochemistry 38 7032 10353814
1vot Structure of acetylcholinesterase complexed with the nootropic alkaloid, (-)-huperzine A. M.L.Raves, M.Harel, Y.P.Pang, I.Silman, A.P.Kozikowski, J.L.Sussman 1997 Nat. Struct. Biol. 4 57 8989325
1vxo Reaction Products of Acetylcholinesterase and Vx Reveal a Mobile Histidine in the Catalytic Triad C.B.Millard, G.Koellner, A.Ordentlich, A.Shafferman, I.Silman, J.L.Sussman 1999 J. Am. Chem. Soc. 121 9883 n/a
1vxr
2ace 3D Structure of Acetylcholinesterase Complexed with the Nootropic Alkaloid, (-)-Huperzine A M.L.Raves, M.Harel, Y.-P.Pang, I.Silman, A.P.Kozikowski, J.L.Sussman n/a To be Published n/a n/a 8989325
2dfp Crystal Structures of Aged Phosphylated Acetylcholinesterase: Nerve Agent Reaction Products at the Atomic Level C.B.Millard, G.Kryger, A.Ordentlicht, H.M.Greenblatt, M.Harel, M.L.Raves, Y.Segall, D.Barak, A.Shafferman, I.Silman, J.L.Sussman 1999 Biochemistry 38 7032 10353814

なお、アセチルコリンエステラーゼの活動の様子を示した動画が http://www.weizmann.ac.il/sb/faculty_pages/Sussman/movies.html で見ることができる。

更に知りたい方へ

以下の参考文献もご参照ください。

  • P. Taylor 1991 The Cholinesterases. Journal of Biological Chemistry 266 4025-4028
  • P. Taylor and Z. Radic 1994 The Cholinesterases: From genes to Proteins. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 34 281-320
  • K. L. Davis 2002 Current and Experimental Therapeutics of Alzheimer Disease. Neuropsychopharmacology K.L. Davis, D. Charney, J.T. Coyle, C. Nemeroff editors. , Lippincott, Williams and Wilkins, publishers .
  • J. L. Sussman, M. Harel, F. Frolow, C. Oefner, A. Goldman, L. Toker and I. Silman 1991 Atomic structure of acetylcholinesterase from Torpedo californica: a prototypic acetylcholine-binding protein. Science 253 872-879



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2004-06-01 (last edited: 6 months ago)2016-09-09
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