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- EMDB-25427: Structure of KRAS G12V/HLA-A*03:01 in complex with antibody fragm... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-25427
タイトルStructure of KRAS G12V/HLA-A*03:01 in complex with antibody fragment V2
マップデータ
試料
  • 複合体: Ternary complex of antibody-fragment V2 with KRAS G12V/HLA-A*03:01
    • タンパク質・ペプチド: IgG, Fab Heavy Chain V2
    • タンパク質・ペプチド: KRAS G12V (7-16)
    • タンパク質・ペプチド: IgG, Fab Light Chain V2
    • タンパク質・ペプチド: HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain
    • タンパク質・ペプチド: Beta-2-microglobulinΒ2-ミクログロブリン
キーワードComplex / MHC-I (MHCクラスI分子) / KRAS (KRAS) / HLA-A3 / IMMUNE SYSTEM (免疫系)
機能・相同性
機能・相同性情報


T cell mediated cytotoxicity directed against tumor cell target / antigen processing and presentation of endogenous peptide antigen via MHC class I via ER pathway, TAP-dependent / positive regulation of memory T cell activation / TAP complex binding / antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I / Golgi medial cisterna / positive regulation of CD8-positive, alpha-beta T cell activation / CD8-positive, alpha-beta T cell activation / positive regulation of CD8-positive, alpha-beta T cell proliferation / CD8 receptor binding ...T cell mediated cytotoxicity directed against tumor cell target / antigen processing and presentation of endogenous peptide antigen via MHC class I via ER pathway, TAP-dependent / positive regulation of memory T cell activation / TAP complex binding / antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I / Golgi medial cisterna / positive regulation of CD8-positive, alpha-beta T cell activation / CD8-positive, alpha-beta T cell activation / positive regulation of CD8-positive, alpha-beta T cell proliferation / CD8 receptor binding / endoplasmic reticulum exit site / beta-2-microglobulin binding / TAP binding / protection from natural killer cell mediated cytotoxicity / antigen processing and presentation of endogenous peptide antigen via MHC class I via ER pathway, TAP-independent / antigen processing and presentation of endogenous peptide antigen via MHC class Ib / detection of bacterium / T cell receptor binding / positive regulation of ferrous iron binding / positive regulation of transferrin receptor binding / positive regulation of receptor binding / early endosome lumen / Nef mediated downregulation of MHC class I complex cell surface expression / DAP12 interactions / negative regulation of receptor binding / lumenal side of endoplasmic reticulum membrane / Endosomal/Vacuolar pathway / Antigen Presentation: Folding, assembly and peptide loading of class I MHC / antigen processing and presentation of exogenous protein antigen via MHC class Ib, TAP-dependent / cellular response to iron(III) ion / negative regulation of forebrain neuron differentiation / ER to Golgi transport vesicle membrane / peptide antigen assembly with MHC class I protein complex / response to molecule of bacterial origin / regulation of erythrocyte differentiation / regulation of iron ion transport / MHC class I peptide loading complex / HFE-transferrin receptor complex / T cell mediated cytotoxicity / cellular response to iron ion / antigen processing and presentation of endogenous peptide antigen via MHC class I / positive regulation of T cell cytokine production / MHC class I protein complex / multicellular organismal-level iron ion homeostasis / positive regulation of T cell mediated cytotoxicity / peptide antigen assembly with MHC class II protein complex / negative regulation of neurogenesis / MHC class II protein complex / positive regulation of receptor-mediated endocytosis / cellular response to nicotine / recycling endosome membrane / phagocytic vesicle membrane / specific granule lumen / peptide antigen binding / positive regulation of cellular senescence / antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class II / Immunoregulatory interactions between a Lymphoid and a non-Lymphoid cell / positive regulation of immune response / negative regulation of epithelial cell proliferation / Interferon gamma signaling / positive regulation of T cell activation / Modulation by Mtb of host immune system / Interferon alpha/beta signaling / positive regulation of type II interferon production / sensory perception of smell / E3 ubiquitin ligases ubiquitinate target proteins / negative regulation of neuron projection development / tertiary granule lumen / DAP12 signaling / MHC class II protein complex binding / late endosome membrane / T cell differentiation in thymus / positive regulation of protein binding / ER-Phagosome pathway / antibacterial humoral response / iron ion transport / T cell receptor signaling pathway / protein refolding / early endosome membrane / protein homotetramerization / intracellular iron ion homeostasis / amyloid fibril formation / learning or memory / defense response to Gram-positive bacterium / 免疫応答 / Amyloid fiber formation / lysosomal membrane / external side of plasma membrane / 小胞体 / ゴルジ体 / signaling receptor binding / focal adhesion / 自然免疫系 / Neutrophil degranulation / endoplasmic reticulum membrane / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / structural molecule activity / ゴルジ体 / 細胞膜 / 小胞体
類似検索 - 分子機能
MHC class I, alpha chain, C-terminal / MHC_I C-terminus / MHC class I alpha chain, alpha1 alpha2 domains / Class I Histocompatibility antigen, domains alpha 1 and 2 / Β2-ミクログロブリン / MHC class I-like antigen recognition-like / MHC class I-like antigen recognition-like superfamily / MHC classes I/II-like antigen recognition protein / Immunoglobulin/major histocompatibility complex, conserved site / Immunoglobulins and major histocompatibility complex proteins signature. ...MHC class I, alpha chain, C-terminal / MHC_I C-terminus / MHC class I alpha chain, alpha1 alpha2 domains / Class I Histocompatibility antigen, domains alpha 1 and 2 / Β2-ミクログロブリン / MHC class I-like antigen recognition-like / MHC class I-like antigen recognition-like superfamily / MHC classes I/II-like antigen recognition protein / Immunoglobulin/major histocompatibility complex, conserved site / Immunoglobulins and major histocompatibility complex proteins signature. / Immunoglobulin C-Type / Immunoglobulin C1-set / Immunoglobulin C1-set domain / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Immunoglobulin-like fold
類似検索 - ドメイン・相同性
HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain / Β2-ミクログロブリン
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / synthetic construct (人工物)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.14 Å
データ登録者Wright KM / Gabelli SB
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: Hydrophobic interactions dominate the recognition of a KRAS G12V neoantigen.
著者: Katharine M Wright / Sarah R DiNapoli / Michelle S Miller / P Aitana Azurmendi / Xiaowei Zhao / Zhiheng Yu / Mayukh Chakrabarti / WuXian Shi / Jacqueline Douglass / Michael S Hwang / Emily ...著者: Katharine M Wright / Sarah R DiNapoli / Michelle S Miller / P Aitana Azurmendi / Xiaowei Zhao / Zhiheng Yu / Mayukh Chakrabarti / WuXian Shi / Jacqueline Douglass / Michael S Hwang / Emily Han-Chung Hsiue / Brian J Mog / Alexander H Pearlman / Suman Paul / Maximilian F Konig / Drew M Pardoll / Chetan Bettegowda / Nickolas Papadopoulos / Kenneth W Kinzler / Bert Vogelstein / Shibin Zhou / Sandra B Gabelli /
要旨: Specificity remains a major challenge to current therapeutic strategies for cancer. Mutation associated neoantigens (MANAs) are products of genetic alterations, making them highly specific ...Specificity remains a major challenge to current therapeutic strategies for cancer. Mutation associated neoantigens (MANAs) are products of genetic alterations, making them highly specific therapeutic targets. MANAs are HLA-presented (pHLA) peptides derived from intracellular mutant proteins that are otherwise inaccessible to antibody-based therapeutics. Here, we describe the cryo-EM structure of an antibody-MANA pHLA complex. Specifically, we determine a TCR mimic (TCRm) antibody bound to its MANA target, the KRAS peptide presented by HLA-A*03:01. Hydrophobic residues appear to account for the specificity of the mutant G12V residue. We also determine the structure of the wild-type G12 peptide bound to HLA-A*03:01, using X-ray crystallography. Based on these structures, we perform screens to validate the key residues required for peptide specificity. These experiments led us to a model for discrimination between the mutant and the wild-type peptides presented on HLA-A*03:01 based exclusively on hydrophobic interactions.
履歴
登録2021年11月12日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年5月31日-
マップ公開2023年5月31日-
更新2023年10月25日-
現状2023年10月25日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_25427.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_25427.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.844 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.00115
最小 - 最大-0.038031206 - 0.07777206
平均 (標準偏差)0.000084730884 (±0.001200075)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 270.08 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : Ternary complex of antibody-fragment V2 with KRAS G12V/HLA-A*03:01

全体名称: Ternary complex of antibody-fragment V2 with KRAS G12V/HLA-A*03:01
要素
  • 複合体: Ternary complex of antibody-fragment V2 with KRAS G12V/HLA-A*03:01
    • タンパク質・ペプチド: IgG, Fab Heavy Chain V2
    • タンパク質・ペプチド: KRAS G12V (7-16)
    • タンパク質・ペプチド: IgG, Fab Light Chain V2
    • タンパク質・ペプチド: HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain
    • タンパク質・ペプチド: Beta-2-microglobulinΒ2-ミクログロブリン

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超分子 #1: Ternary complex of antibody-fragment V2 with KRAS G12V/HLA-A*03:01

超分子名称: Ternary complex of antibody-fragment V2 with KRAS G12V/HLA-A*03:01
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all

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分子 #1: IgG, Fab Heavy Chain V2

分子名称: IgG, Fab Heavy Chain V2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.175861 KDa
組換発現生物種: Mammalian expression vector BsrGI-MCS-pcDNA3.1 (その他)
配列文字列: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFNLS YSDIHWVRQA PGKGLEWVAV VMPDSGHTNY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAE DTAVYYCSRA TNIPVYAFDY WGQGTLVTVS SASTKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV KDYFPEPVTV S WNSGALTS ...文字列:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFNLS YSDIHWVRQA PGKGLEWVAV VMPDSGHTNY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAE DTAVYYCSRA TNIPVYAFDY WGQGTLVTVS SASTKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV KDYFPEPVTV S WNSGALTS GVHTFPAVLQ SSGLYSLSSV VTVPSSSLGT QTYICNVNHK PSNTKVDKKV EP

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分子 #2: KRAS G12V (7-16)

分子名称: KRAS G12V (7-16) / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 885.082 Da
配列文字列:
VVVGAVGVGK

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分子 #3: IgG, Fab Light Chain V2

分子名称: IgG, Fab Light Chain V2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.859516 KDa
組換発現生物種: Mammalian expression vector BsrGI-MCS-pcDNA3.1 (その他)
配列文字列: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQ QSYYYFRPIT FGQGTKVEIK RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG N SQESVTEQ ...文字列:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQ QSYYYFRPIT FGQGTKVEIK RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG N SQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPVT KSFNRGEC

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分子 #4: HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain

分子名称: HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain
タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 32.27051 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)
配列文字列: GSHSMRYFFT SVSRPGRGEP RFIAVGYVDD TQFVRFDSDA ASQRMEPRAP WIEQEGPEYW DQETRNVKAQ SQTDRVDLGT LRGYYNQSE AGSHTIQIMY GCDVGSDGRF LRGYRQDAYD GKDYIALNED LRSWTAADMA AQITKRKWEA AHEAEQLRAY L DGTCVEWL ...文字列:
GSHSMRYFFT SVSRPGRGEP RFIAVGYVDD TQFVRFDSDA ASQRMEPRAP WIEQEGPEYW DQETRNVKAQ SQTDRVDLGT LRGYYNQSE AGSHTIQIMY GCDVGSDGRF LRGYRQDAYD GKDYIALNED LRSWTAADMA AQITKRKWEA AHEAEQLRAY L DGTCVEWL RRYLENGKET LQRTDPPKTH MTHHPISDHE ATLRCWALGF YPAEITLTWQ RDGEDQTQDT ELVETRPAGD GT FQKWAAV VVPSGEEQRY TCHVQHEGLP KPLTLRWELS SQP

UniProtKB: HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain

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分子 #5: Beta-2-microglobulin

分子名称: Beta-2-microglobulin / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 11.948353 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)
配列文字列:
EAIQRTPKIQ VYSRHPAENG KSNFLNCYVS GFHPSDIEVD LLKNGERIEK VEHSDLSFSK DWSFYLLYYT EFTPTEKDEY ACRVNHVTL SQPKIVKWDR DM

UniProtKB: Β2-ミクログロブリン

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度1 mg/mL
緩衝液pH: 7
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1beta)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1beta)
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.14 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1beta) / 使用した粒子像数: 367584

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原子モデル構築 1

精密化空間: REAL / プロトコル: RIGID BODY FIT / 当てはまり具合の基準: Correlation coefficient
得られたモデル

PDB-7stf:
Structure of KRAS G12V/HLA-A*03:01 in complex with antibody fragment V2

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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