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- EMDB-35572: Human gamma-secretase treated with ganglioside GM1 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-35572
タイトルHuman gamma-secretase treated with ganglioside GM1
マップデータcryo-EM structure of human gamma-secretase treated with ganglioside GM1
試料
  • 複合体: human gamma-secretase treated with ganglioside GM1
    • タンパク質・ペプチド: Nicastrin
    • タンパク質・ペプチド: Presenilin-1 CTF12
    • タンパク質・ペプチド: Gamma-secretase subunit APH-1AΓ-セクレターゼ
    • タンパク質・ペプチド: Gamma-secretase subunit PEN-2Γ-セクレターゼ
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
  • リガンド: CHOLESTEROLコレステロール
キーワードintramembrane protease (膜内プロテアーゼ) / lipid (脂質) / ganglioside (ガングリオシド) / GM1 / MEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質)
機能・相同性
機能・相同性情報


Cajal-Retzius cell differentiation / positive regulation of L-glutamate import across plasma membrane / amyloid precursor protein biosynthetic process / positive regulation of coagulation / protein catabolic process at postsynapse / negative regulation of core promoter binding / gamma-secretase complex / aspartic endopeptidase activity, intramembrane cleaving / short-term synaptic potentiation / positive regulation of amyloid precursor protein biosynthetic process ...Cajal-Retzius cell differentiation / positive regulation of L-glutamate import across plasma membrane / amyloid precursor protein biosynthetic process / positive regulation of coagulation / protein catabolic process at postsynapse / negative regulation of core promoter binding / gamma-secretase complex / aspartic endopeptidase activity, intramembrane cleaving / short-term synaptic potentiation / positive regulation of amyloid precursor protein biosynthetic process / Noncanonical activation of NOTCH3 / positive regulation of endopeptidase activity / sequestering of calcium ion / Notch receptor processing / choline transport / central nervous system myelination / synaptic vesicle targeting / membrane protein intracellular domain proteolysis / negative regulation of axonogenesis / regulation of resting membrane potential / T cell activation involved in immune response / NOTCH4 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / skin morphogenesis / growth factor receptor binding / neural retina development / dorsal/ventral neural tube patterning / regulation of synaptic vesicle cycle / L-glutamate import across plasma membrane / myeloid dendritic cell differentiation / Regulated proteolysis of p75NTR / regulation of phosphorylation / metanephros development / brain morphogenesis / endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis / locomotion / glutamate receptor signaling pathway / nuclear outer membrane / smooth endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis / regulation of canonical Wnt signaling pathway / amyloid precursor protein metabolic process / astrocyte activation involved in immune response / aggresome / regulation of long-term synaptic potentiation / embryonic limb morphogenesis / skeletal system morphogenesis / cell fate specification / regulation of postsynapse organization / 繊毛 / myeloid cell homeostasis / azurophil granule membrane / regulation of neuron projection development / dopamine receptor signaling pathway / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; アスパラギン酸プロテアーゼ / Golgi cisterna membrane / adult behavior / positive regulation of amyloid fibril formation / positive regulation of receptor recycling / positive regulation of dendritic spine development / mitochondrial transport / positive regulation of catalytic activity / blood vessel development / heart looping / protein glycosylation / amyloid precursor protein catabolic process / cerebral cortex cell migration / amyloid-beta formation / negative regulation of apoptotic signaling pathway / autophagosome assembly / membrane protein ectodomain proteolysis / endopeptidase activator activity / EPH-ephrin mediated repulsion of cells / 小胞体 / neuron development / hematopoietic progenitor cell differentiation / somitogenesis / T cell proliferation / 小胞体 / Nuclear signaling by ERBB4 / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / Notchシグナリング / NOTCH2 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / cellular response to calcium ion / neuron projection maintenance / negative regulation of ubiquitin-dependent protein catabolic process / Degradation of the extracellular matrix / NRIF signals cell death from the nucleus / positive regulation of glycolytic process / Activated NOTCH1 Transmits Signal to the Nucleus / cerebellum development / post-embryonic development / thymus development / dendritic shaft / negative regulation of protein phosphorylation / epithelial cell proliferation / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / PDZ domain binding / astrocyte activation / apoptotic signaling pathway / synapse organization / neuron migration
類似検索 - 分子機能
Peptidase A22A, presenilin 1 / Gamma-secretase subunit Aph-1 / Gamma-secretase aspartyl protease complex, presenilin enhancer-2 subunit / Aph-1 protein / Presenilin enhancer-2 subunit of gamma secretase / Peptidase A22A, presenilin / Presenilin, C-terminal / プレセニリン / Nicastrin / Nicastrin, small lobe ...Peptidase A22A, presenilin 1 / Gamma-secretase subunit Aph-1 / Gamma-secretase aspartyl protease complex, presenilin enhancer-2 subunit / Aph-1 protein / Presenilin enhancer-2 subunit of gamma secretase / Peptidase A22A, presenilin / Presenilin, C-terminal / プレセニリン / Nicastrin / Nicastrin, small lobe / Nicastrin / Nicastrin small lobe / Presenilin/signal peptide peptidase / Presenilin, signal peptide peptidase, family
類似検索 - ドメイン・相同性
プレセニリン1 / Nicastrin / Gamma-secretase subunit APH-1A / Gamma-secretase subunit PEN-2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.4 Å
データ登録者Zhou R / Yang G / Shi Y
資金援助 中国, 1件
OrganizationGrant number国
Ministry of Science and Technology (MoST, China)2020YFA0509300 中国
引用ジャーナル: Adv Sci (Weinh) / 年: 2023
タイトル: Preferential Regulation of Γ-Secretase-Mediated Cleavage of APP by Ganglioside GM1 Reveals a Potential Therapeutic Target for Alzheimer's Disease.
著者: Xiaotong Wang / Rui Zhou / Xiaqin Sun / Jun Li / Jinxin Wang / Weihua Yue / Lifang Wang / Hesheng Liu / Yigong Shi / Dai Zhang /
要旨: A hallmark of Alzheimer's disease (AD) is the senile plaque, which contains β-amyloid peptides (Aβ). Ganglioside GM1 is the most common brain ganglioside. However, the mechanism of GM1 in ...A hallmark of Alzheimer's disease (AD) is the senile plaque, which contains β-amyloid peptides (Aβ). Ganglioside GM1 is the most common brain ganglioside. However, the mechanism of GM1 in modulating Aβ processing is rarely known. Aβ levels are detected by using Immunohistochemistry (IHC) and enzyme-linked immune-sorbent assay (ELISA). Cryo-electron microscopy (Cryo-EM) is used to determine the structure of γ-secretase supplemented with GM1. The levels of the cleavage of amyloid precursor protein (APP)/Cadherin/Notch1 are detected using Western blot analysis. Y maze, object translocation, and Barnes maze are performed to evaluate cognitive functions. GM1 leads to conformational change of γ-secretase structure and specifically accelerates γ-secretase cleavage of APP without affecting other substrates including Notch1, potentially through its interaction with the N-terminal fragment of presenilin 1 (PS1). Reduction of GM1 levels decreases amyloid plaque deposition and improves cognitive dysfunction. This study reveals the mechanism of GM1 in Aβ generation and provides the evidence that decreasing GM1 levels represents a potential strategy in AD treatment. These results provide insights into the detailed mechanism of the effect of GM1 on PS1, representing a step toward the characterization of its novel role in the modulation of γ-secretase activity and the pathogenesis of AD.
履歴
登録2023年3月6日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年1月17日-
マップ公開2024年1月17日-
更新2024年1月17日-
現状2024年1月17日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_35572.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_35572.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 30.5 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈cryo-EM structure of human gamma-secretase treated with ganglioside GM1
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.0979 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.03
最小 - 最大-0.09485107 - 0.20259573
平均 (標準偏差)0.0020649363 (±0.007854859)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ200200200
Spacing200200200
セルA=B=C: 219.58 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: half map 1

ファイルemd_35572_half_map_1.map
注釈half map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map 2

ファイルemd_35572_half_map_2.map
注釈half map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : human gamma-secretase treated with ganglioside GM1

全体名称: human gamma-secretase treated with ganglioside GM1
要素
  • 複合体: human gamma-secretase treated with ganglioside GM1
    • タンパク質・ペプチド: Nicastrin
    • タンパク質・ペプチド: Presenilin-1 CTF12
    • タンパク質・ペプチド: Gamma-secretase subunit APH-1AΓ-セクレターゼ
    • タンパク質・ペプチド: Gamma-secretase subunit PEN-2Γ-セクレターゼ
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
  • リガンド: CHOLESTEROLコレステロール

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超分子 #1: human gamma-secretase treated with ganglioside GM1

超分子名称: human gamma-secretase treated with ganglioside GM1 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Nicastrin

分子名称: Nicastrin / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 78.48357 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MATAGGGSGA DPGSRGLLRL LSFCVLLAGL CRGNSVERKI YIPLNKTAPC VRLLNATHQI GCQSSISGDT GVIHVVEKEE DLQWVLTDG PNPPYMVLLE SKHFTRDLME KLKGRTSRIA GLAVSLTKPS PASGFSPSVQ CPNDGFGVYS NSYGPEFAHC R EIQWNSLG ...文字列:
MATAGGGSGA DPGSRGLLRL LSFCVLLAGL CRGNSVERKI YIPLNKTAPC VRLLNATHQI GCQSSISGDT GVIHVVEKEE DLQWVLTDG PNPPYMVLLE SKHFTRDLME KLKGRTSRIA GLAVSLTKPS PASGFSPSVQ CPNDGFGVYS NSYGPEFAHC R EIQWNSLG NGLAYEDFSF PIFLLEDENE TKVIKQCYQD HNLSQNGSAP TFPLCAMQLF SHMHAVISTA TCMRRSSIQS TF SINPEIV CDPLSDYNVW SMLKPINTTG TLKPDDRVVV AATRLDSRSF FWNVAPGAES AVASFVTQLA AAEALQKAPD VTT LPRNVM FVFFQGETFD YIGSSRMVYD MEKGKFPVQL ENVDSFVELG QVALRTSLEL WMHTDPVSQK NESVRNQVED LLAT LEKSG AGVPAVILRR PNQSQPLPPS SLQRFLRARN ISGVVLADHS GAFHNKYYQS IYDTAENINV SYPEWLSPEE DLNFV TDTA KALADVATVL GRALYELAGG TNFSDTVQAD PQTVTRLLYG FLIKANNSWF QSILRQDLRS YLGDGPLQHY IAVSSP TNT TYVVQYALAN LTGTVVNLTR EQCQDPSKVP SENKDLYEYS WVQGPLHSNE TDRLPRCVRS TARLARALSP AFELSQW SS TEYSTWTESR WKDIRARIFL IASKELELIT LTVGFGILIF SLIVTYCINA KADVLFIAPR EPGAVSY

UniProtKB: Nicastrin

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分子 #2: Presenilin-1 CTF12

分子名称: Presenilin-1 CTF12 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 52.713535 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MTELPAPLSY FQNAQMSEDN HLSNTVRSQN DNRERQEHND RRSLGHPEPL SNGRPQGNSR QVVEQDEEED EELTLKYGAK HVIMLFVPV TLCMVVVVAT IKSVSFYTRK DGQLIYTPFT EDTETVGQRA LHSILNAAIM ISVIVVMTIL LVVLYKYRCY K VIHAWLII ...文字列:
MTELPAPLSY FQNAQMSEDN HLSNTVRSQN DNRERQEHND RRSLGHPEPL SNGRPQGNSR QVVEQDEEED EELTLKYGAK HVIMLFVPV TLCMVVVVAT IKSVSFYTRK DGQLIYTPFT EDTETVGQRA LHSILNAAIM ISVIVVMTIL LVVLYKYRCY K VIHAWLII SSLLLLFFFS FIYLGEVFKT YNVAVDYITV ALLIWNFGVV GMISIHWKGP LRLQQAYLIM ISALMALVFI KY LPEWTAW LILAVISVYD LVAVLCPKGP LRMLVETAQE RNETLFPALI YSSTMVWLVN MAEGDPEAQR RVSKNSKYNA EST ERESQD TVAENDDGGF SEEWEAQRDS HLGPHRSTPE SRAAVQELSS SILAGEDPEE RGVKLGLGDF IFYSVLVGKA SATA SGDWN TTIACFVAIL IGLCLTLLLL AIFKKALPAL PISITFGLVF YFATDYLVQP FMDQLAFHQF YI

UniProtKB: プレセニリン1

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分子 #3: Gamma-secretase subunit APH-1A

分子名称: Gamma-secretase subunit APH-1A / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 29.017943 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MGAAVFFGCT FVAFGPAFAL FLITVAGDPL RVIILVAGAF FWLVSLLLAS VVWFILVHVT DRSDARLQYG LLIFGAAVSV LLQEVFRFA YYKLLKKADE GLASLSEDGR SPISIRQMAY VSGLSFGIIS GVFSVINILA DALGPGVVGI HGDSPYYFLT S AFLTAAII ...文字列:
MGAAVFFGCT FVAFGPAFAL FLITVAGDPL RVIILVAGAF FWLVSLLLAS VVWFILVHVT DRSDARLQYG LLIFGAAVSV LLQEVFRFA YYKLLKKADE GLASLSEDGR SPISIRQMAY VSGLSFGIIS GVFSVINILA DALGPGVVGI HGDSPYYFLT S AFLTAAII LLHTFWGVVF FDACERRRYW ALGLVVGSHL LTSGLTFLNP WYEASLLPIY AVTVSMGLWA FITAGGSLRS IQ RSLLCRR QEDSRVMVYS ALRIPPED

UniProtKB: Gamma-secretase subunit APH-1A

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分子 #4: Gamma-secretase subunit PEN-2

分子名称: Gamma-secretase subunit PEN-2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 12.038029 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
MNLERVSNEE KLNLCRKYYL GGFAFLPFLW LVNIFWFFRE AFLVPAYTEQ SQIKGYVWRS AVGFLFWVIV LTSWITIFQI YRPRWGALG DYLSFTIPLG TP

UniProtKB: Gamma-secretase subunit PEN-2

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分子 #7: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 6 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

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分子 #8: 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE

分子名称: 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 2 / 式: PC1
分子量理論値: 790.145 Da
Chemical component information

ChemComp-PC1:
1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / リン脂質*YM / ホスファチジルコリン

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分子 #9: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 9 / コピー数: 2 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル / コレステロール

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度8 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE
詳細mono dispersed sample

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.4 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 134908

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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