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- EMDB-35526: Cryo-EM structure of CD38 in complex with FTL004 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-35526
タイトルCryo-EM structure of CD38 in complex with FTL004
マップデータ
試料
  • 複合体: Cryo-EM structure of CD38 in complex with FTL004
    • タンパク質・ペプチド: Light chain
    • タンパク質・ペプチド: Heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1
機能・相同性
機能・相同性情報


2'-phospho-ADP-ribosyl cyclase/2'-phospho-cyclic-ADP-ribose transferase / phosphorus-oxygen lyase activity / artery smooth muscle contraction / ニコチン酸 / NAD+ nucleosidase activity / ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase / NAD metabolic process / NAD+ nucleotidase, cyclic ADP-ribose generating / negative regulation of bone resorption / response to hydroperoxide ...2'-phospho-ADP-ribosyl cyclase/2'-phospho-cyclic-ADP-ribose transferase / phosphorus-oxygen lyase activity / artery smooth muscle contraction / ニコチン酸 / NAD+ nucleosidase activity / ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase / NAD metabolic process / NAD+ nucleotidase, cyclic ADP-ribose generating / negative regulation of bone resorption / response to hydroperoxide / long-term synaptic depression / 加水分解酵素; 糖加水分解酵素; N-グリコシル化合物加水分解酵素 / B cell proliferation / response to retinoic acid / positive regulation of B cell proliferation / positive regulation of vasoconstriction / response to interleukin-1 / response to progesterone / female pregnancy / apoptotic signaling pathway / B cell receptor signaling pathway / positive regulation of insulin secretion / response to estradiol / negative regulation of neuron projection development / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / transferase activity / positive regulation of cell growth / basolateral plasma membrane / 核膜 / response to hypoxia / response to xenobiotic stimulus / negative regulation of DNA-templated transcription / negative regulation of apoptotic process / positive regulation of DNA-templated transcription / 細胞膜 / シグナル伝達 / extracellular exosome / 生体膜 / identical protein binding / 細胞膜
類似検索 - 分子機能
ADP-ribosyl cyclase (CD38/157) / NAD(P)+ヌクレオシダーゼ
類似検索 - ドメイン・相同性
ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.86 Å
データ登録者Yang J / Wang Y / Zhang G
資金援助 中国, 英国, 11件
OrganizationGrant number国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)32070049 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)32222040 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81872907 中国
Other government2020YFSY0025
Other government2021YJ0454
Other government2019YFS0003
Ministry of Science and Technology (MoST, China)2021YFA1301900 中国
Other government20822041D4057
CAMS Innovation Fund for Medical Sciences (CIFMS)2021-I2M-5-075 英国
Other government2018ZX09201018-021
Other government2017ZX09302010
引用ジャーナル: J Hematol Oncol / 年: 2022
タイトル: FTL004, an anti-CD38 mAb with negligible RBC binding and enhanced pro-apoptotic activity, is a novel candidate for treatments of multiple myeloma and non-Hodgkin lymphoma.
著者: Guangbing Zhang / Cuiyu Guo / Yan Wang / Xianda Zhang / Shuang Liu / Wen Qu / Chunxia Chen / Lingli Yan / Zhouning Yang / Zhixiong Zhang / Xiaohua Jiang / Xiaofeng Chen / Hong Liu / Qinhuai ...著者: Guangbing Zhang / Cuiyu Guo / Yan Wang / Xianda Zhang / Shuang Liu / Wen Qu / Chunxia Chen / Lingli Yan / Zhouning Yang / Zhixiong Zhang / Xiaohua Jiang / Xiaofeng Chen / Hong Liu / Qinhuai Lai / Xian Wei / Ying Lu / Shengyan Zhao / Han Deng / Yuxi Wang / Lin Yu / Hongbin Yu / Yu Wu / Zhaoming Su / Pengyu Chen / Ziqing Ren / Meng Yu / Feng Qu / Yong Luo / Lantu Gou / Qing Li / Ying Huang / Fanxin Ma / Jinliang Yang /
要旨: Anti-CD38 monoclonal antibodies (mAbs), daratumumab, and isatuximab have represented a breakthrough in the treatment of multiple myeloma (MM). Recently, CD38-based mAbs were expected to achieve ...Anti-CD38 monoclonal antibodies (mAbs), daratumumab, and isatuximab have represented a breakthrough in the treatment of multiple myeloma (MM). Recently, CD38-based mAbs were expected to achieve increasing potential beyond MM, which encouraged us to develop new anti-CD38 mAbs to meet clinical needs. In this study, we developed a novel humanized anti-CD38 antibody, FTL004, which exhibited enhanced pro-apoptotic ability and negligible binding to red blood cells (RBCs). FTL004 presented a better ability to induce direct apoptosis independent of Fc-mediated cross-linking against lymphoma and MM cell lines as well as primary myeloma cells derived from MM patients. For instance, FTL004 induced RPMI 8226 cells with 55% early apoptosis cells compared with 20% in the isatuximab-treated group. Of interest, FTL004 showed ignorable binding to CD38 on human RBCs in contrast to tumor cells, even at concentrations up to 30 μg/mL. Furthermore, with an engineered Fc domain, FTL004 displayed stronger antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) against CD38+ malignant cells. In vivo MM and non-Hodgkin lymphoma tumor xenograft models showed that FTL004 possessed an effective anti-tumor effect. Cryo-electron microscopy structure resolved two epitope centers of FTL004 on CD38: one of which was unique while the other partly overlapped with that of isatuximab. Taken together, FTL004 distinguishes it from other CD38 targeting mAbs and represents a potential candidate for the treatment of MM and non-Hodgkin lymphoma.
履歴
登録2023年3月1日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年3月29日-
マップ公開2023年3月29日-
更新2023年3月29日-
現状2023年3月29日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_35526.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_35526.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.85 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.126
最小 - 最大-0.33595532 - 0.6982935
平均 (標準偏差)3.245541e-05 (±0.01494718)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 272.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_35526_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_35526_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Cryo-EM structure of CD38 in complex with FTL004

全体名称: Cryo-EM structure of CD38 in complex with FTL004
要素
  • 複合体: Cryo-EM structure of CD38 in complex with FTL004
    • タンパク質・ペプチド: Light chain
    • タンパク質・ペプチド: Heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1

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超分子 #1: Cryo-EM structure of CD38 in complex with FTL004

超分子名称: Cryo-EM structure of CD38 in complex with FTL004 / タイプ: complex / ID: 1 / キメラ: Yes / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Light chain

分子名称: Light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.929572 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: DIVLTQSPAS LAVSPGQRAT ITCRASESVD NFGITFMHWY QQKPGQPPKL LIYRASNLES GVPARFSGSG SRTDFTLTIN PVEANDTAN YYCQQSSKDP RTFGQGTKLE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK VQWKVDNALQ S GNSQESVT ...文字列:
DIVLTQSPAS LAVSPGQRAT ITCRASESVD NFGITFMHWY QQKPGQPPKL LIYRASNLES GVPARFSGSG SRTDFTLTIN PVEANDTAN YYCQQSSKDP RTFGQGTKLE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK VQWKVDNALQ S GNSQESVT EQDSKDSTYS LSSTLTLSKA DYEKHKVYAC EVTHQGLSSP VTKSFNRGEC

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分子 #2: Heavy chain

分子名称: Heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 22.81751 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: QVQLVQSGSE LKKPGASVKV SCKASGYTFT DYNVHWIRQA PGQGLEWIGY FYPRNGATHY NQKFTGRAVL SADTSVSTAY LQISSLKAE DTAVYFCARG ETPGTFPYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD YFPEPVTVSW N SGALTSGV ...文字列:
QVQLVQSGSE LKKPGASVKV SCKASGYTFT DYNVHWIRQA PGQGLEWIGY FYPRNGATHY NQKFTGRAVL SADTSVSTAY LQISSLKAE DTAVYFCARG ETPGTFPYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD YFPEPVTVSW N SGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKK

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分子 #3: ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1

分子名称: ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 26.834471 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: QQWSGPGTTK RFPETVLARC VKYTEIHPEM RHVDCQSVWD AFKGAFISKH PCNITEEDYQ PLMKLGTQTV PCNKILLWSR IKDLAHQFT QVQRDMFTLE DTLLGYLADD LTWCGEFNTS KINYQSCPDW RKDCSNNPVS VFWKTVSRRF AEAACDVVHV M LNGSRSKI ...文字列:
QQWSGPGTTK RFPETVLARC VKYTEIHPEM RHVDCQSVWD AFKGAFISKH PCNITEEDYQ PLMKLGTQTV PCNKILLWSR IKDLAHQFT QVQRDMFTLE DTLLGYLADD LTWCGEFNTS KINYQSCPDW RKDCSNNPVS VFWKTVSRRF AEAACDVVHV M LNGSRSKI FDKNSTFGSV EVHNLQPEKV QTLEAWVIHG GREDSRDLCQ DPTIKELESI ISKRNIQFSC KNIY

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.2
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 200
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 %

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.826 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.752 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 QUANTUM (4k x 4k)
検出モード: COUNTING / 平均電子線量: 60.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.86 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 34435

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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